Science：找到杀死癌细胞的“单词”

来源：生物通

利用新的机器学习技术，加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员与IBM研究院的一个团队合作，开发了一个包含数千个细胞“命令句”的虚拟分子库，基于引导工程免疫细胞寻找并不知疲倦地杀死癌细胞的“单词”组合。

预测模型允许研究人员编码细胞执行的命令

这项工作于2022年12月8日在线发表在《Science》杂志上，代表着如此复杂的计算方法首次应用于一个领域，到目前为止，这个领域的进展主要是通过临时修补和利用现有分子(而不是合成的分子)改造细胞。

这一进展使科学家能够预测哪些元素(天然的或合成的)应该包含在细胞中，以赋予细胞有效应对复杂疾病所需的精确行为。

“这是该领域的一个重要转变，” Wendell Lim博士说，他是拜尔斯细胞和分子药理学杰出教授，负责加州大学旧金山分校细胞设计研究所并领导了这项研究。“只有拥有这种预测能力，我们才能快速设计出新的细胞疗法，实现所需的活动。”

来看看构成细胞命令句的分子词

许多治疗性细胞工程包括选择或创造受体，当添加到细胞中时，将使其能够执行新的功能。受体是连接细胞膜以感知外界环境的分子，并向细胞提供如何对环境条件做出反应的指令。

将正确的受体放入一种称为T细胞的免疫细胞中，可以对其进行重新编程，以识别和杀死癌细胞。这些所谓的嵌合抗原受体(CARs)对某些癌症有效，但对其他癌症无效。

Lim和首席作者Kyle Daniels博士，Lim实验室的研究员，专注于位于细胞内的受体部分，包含氨基酸序列，被称为motif。每个母题都充当一个命令“词”，指导细胞内的动作。如何将这些词串成一个“句子”决定了细胞将执行什么命令。

今天的许多CAR-T细胞都是通过受体来设计的，受体会指示它们杀死癌症，但也会在短时间内休息一下，这类似于说:“敲掉一些流氓细胞，然后休息一下。”因此，癌症可能会继续生长。

研究小组认为，通过以不同的方式组合这些“词”，他们可以产生一种受体，使CAR-T细胞能够不间断地完成工作。他们建立了一个由近2400个随机组合的命令句组成的库，并在T细胞中测试了其中的数百个命令句，以观察它们在治疗白血病时的效果。

细胞命令的语法可以揭示治疗疾病的奥秘

接下来，Daniels与计算生物学家Simone Bianco博士合作，Simone Bianco博士在研究期间是IBM阿尔马登研究中心的研究经理，现在是Altos实验室的计算生物学主任。现在在Altos实验室，他们将新颖的机器学习方法应用于数据，生成全新的感受器句子，他们预测这些句子会更有效。

Daniels说:“我们改变了这句话的一些词，赋予了它新的含义。我们预测设计的T细胞可以不间断地杀死癌症，因为新的句子告诉它们，‘把那些流氓肿瘤细胞敲出来，并坚持下去。’”机器学习与细胞工程的结合创造了一种协同的新研究范式。

Bianco说:“整体肯定大于各部分的总和。它不仅让我们更清楚地了解如何设计细胞疗法，还能更好地理解生命本身的规则，以及生物是如何做事的。”

鉴于这项工作的成功，Capponi补充说:“我们将把这种方法扩展到一系列不同的实验数据，并希望重新定义T细胞的设计。”

研究人员认为，这种方法将产生用于自身免疫、再生医学和其他应用的细胞疗法。Daniels斯对设计自我更新的干细胞感兴趣，以消除对捐献血液的需求。他说，计算方法的真正力量超出了制造命令句，可以理解分子指令的语法。Daniels说:“这是使细胞疗法完全按照我们的想法进行的关键。这种方法促进了从理解科学到工程实际应用的飞跃。”

参考文献

Decoding CAR T cell phenotype using combinatorial signaling motif libraries and machine learning

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