组蛋白脱乙酰酶介导的胃癌肿瘤微环境特征及协同免疫治疗(多组学文献学习)

 

目录

①HDAC转录组多数据NMF一次聚类

②ACRG队列中HDAC单独NMF聚类

③HDS评分在胃癌中的临床特征和基因组特征

④高 HDS 可能提示胃癌的“热”肿瘤状态

⑤HDS是胃癌免疫治疗效果的有力预测指标

⑥单细胞转录组测序揭示了高HDS和低HDS患者的TME

⑦内皮细胞和成纤维细胞可抑制T细胞和NK细胞通过MIF信号通路浸润

⑧低 HDS 样品中,CCL17+ 浆细胞样树突状细胞可能通过 MIF 信号通路抑制 T 细胞和 NK 细胞浸润

⑨实验验证机制

一、抑制MIF信号转导可增强肿瘤内T细胞浸润和细胞毒性

二、抑制肿瘤细胞中GPX4的表达可能会激活免疫微环境

三、GPX4敲低可抑制胃癌的肿瘤生长和肝转移

四、GPX4 敲低可能促进 CD8+ T 细胞浸润和细胞毒性



Histone deacetylase-mediated tumor microenvironment characteristics and synergistic immunotherapy in gastric cancer (thno.org)

作者研究背景:

据报道,有18种组蛋白脱乙酰酶(HDAC1-11,SIRT1-7)在染色体结构修饰和基因表达调控中起重要作用。组蛋白乙酰化解离 DNA 和组蛋白八聚体,允许转录因子和协同转录因子特异性结合 DNA 结合位点并激活基因转录。相反,组蛋白的脱乙酰化具有相反的效果。HDAC可逆地调节TME发育过程中组蛋白和非组蛋白的乙酰化状态。此外,HDAC6参与免疫系统中几个关键因子的上调,如PD-1和PD-L1受体,它们是主要的癌症免疫治疗靶点。Brune 等人。发现HDAC抑制剂治疗可以增强Foxp3的表达,从而诱导和维持免疫抑制Treg表型。Kai 等人。研究发现,HDAC3抑制剂可以增强CD8+ T细胞向细胞毒性效应细胞的分化。上述研究表明,HDAC可能是调控TME的重要靶点。然而,不同类型的HDAC在调节TME细胞浸润水平方面存在异质性,单靠单个分子或单一一类分子靶点抑制剂无法精确控制TME的变化。因此,迫切需要系统地分析HDAC表达谱和相应的TME特征,为胃癌的临床治疗策略和预后评估提供理论基础。(也就是从转录组层面研究18种组蛋白脱乙酰酶的共表达模式与胃癌TME之间的关联)

个人总结亮点:①利用转录组数据识别肿瘤亚型;②构建的评分与免疫细胞浸润进行相关性分析识别肿瘤免疫冷热关系;③TIDE与submap还有免疫队列结合分析模型预测免疫性能;肿瘤预测TIDE的使用_tide算法-CSDN博客submap 使用说明-CSDN博客④单细胞及配对转录组数据结合分析不同评分之间的TME差异;⑤实验验证层面不仅验证了MIF信号通路与肿瘤免疫浸润,还根据低HDS评分组的药物分析确定了低HDS敏感的药物,从而挖掘了GPX4 抑制剂。⑥关于实验细胞系的确定,CCLE数据库分析细胞的HDS值,发现AGS细胞的HDS最低,使验证更加充分。基因在各个细胞系表达情况-CSDN博客

①胃癌单细胞和配对转录组揭示胃肿瘤微环境(文献和数据)-CSDN博客


①HDAC转录组多数据NMF一次聚类

首先分析了基因表达与通路和细胞富集之间的相关性,ssGSEA用于通过“GSVA”包评估签名的分数。18 个 HDAC 包括 4 个 I 类 HDAC(HDAC1、HDAC2、HDAC3 和 HDAC8)、6 个 II 类 HDAC(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9 和 HDAC10)、7 个 III 类 HDAC(SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6 和 SIRT7)和 1 个 IV 类 HDAC(HDAC11)。六个队列(TCGA-STAD、GSE15459、GSE34942、GSE57303、ACRG 和 GSE84437)进行 combat 批次校正然后NMF识别肿瘤亚型,有3个HDAC肿瘤亚型。

(A)细胞中HDACs的机制。(B) HDAC表达与十种癌症相关途径的关联。(C) HDAC mRNA表达水平与免疫细胞浸润之间的相关性。(D) 通过HDACs的mRNA表达确定的三种具有显着预后差异的胃癌亚型。(E)KEGG功能富集分析,了解不同HDAC簇的特征。(F) 不同HDAC簇之间TME细胞浸润水平的差异(CIBERSORT算法)。


②ACRG队列中HDAC单独NMF聚类

单独对ACRG进行聚类分析,然后进行构建评分模型。limma包用于鉴定ACRG队列中不同HDAC簇之间差异表达的基因。FDR值 0.01 被认为表明表达有显著差异。单因素Cox回归分析确定了具有显著预后价值的DEGs。仅保留P值<0.05的基因。最后,采用Boruta算法对具有显著预后价值的DEGs进行降维。HR<为1的基因被定义为基因集A,HR>为1的基因被定义为基因集B。构建评分:

(A) HDAC mRNA在三个HDAC簇中的差异表达。主成分分析揭示了3个HDAC簇的分布情况。不同 HDAC 之间的预后差异。(B)三个HDAC簇中的差异表达基因。热图显示了 103 个基因(A 基因和 B 基因)在 Boruta 算法降维后的表达谱。(C)HDAC特征A基因和B基因的生物学过程。(D)桑基图,显示3个HDAC簇和3个基因簇之间的关系。(E) 不同基因簇之间的预后差异。(F) 通过主成分分析和评估不同HDAC簇和基因簇之间HDS的差异来构建HDS模型。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001.


③HDS评分在胃癌中的临床特征和基因组特征

(A) 高 HDS 组和低 HDS 组(TCGA 队列)之间的预后差异。胃癌亚型 HDS 的差异(TCGA 队列)。(B) 高 HDS 组和低 HDS 组(ACRG 队列)之间的预后差异。(C) 胃癌亚型和临床特征(ACRG 队列)中 HDS 的差异。(D-E)采用单因素和多因素COX回归分析HDS和临床特征对总生存期(OS)和无复发生存期的影响。(F) HDS与抗原呈递分子、共刺激分子和共抑制分子之间的相关性。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001.


④高 HDS 可能提示胃癌的“热”肿瘤状态

为了研究 HDS 和 TME 之间的关系,我们分析了 TCGA 和 GEO 数据库中的六个胃癌队列。结果显示,CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、NKT细胞和Th17细胞等免疫细胞的富集评分与HDS呈显著正相关(图4A)。然而,M2巨噬细胞、MDSC、pDCs和基质细胞(成纤维细胞和内皮细胞)等免疫抑制细胞的评分与HDS呈显著负相关。有趣的是,HDS和Treg细胞之间存在显着的正相关关系(图4A)。此外,我们发现HDS与五个胃癌队列中血管生成分子的表达呈显著负相关(图4B)。上述研究表明,高HDS可能表明“热”肿瘤,但与此同时,这些肿瘤表现出免疫抑制。

(A) 在五个胃癌队列中分析了 HDS 和 TME 细胞富集评分之间的相关性。(B) 在5个胃癌队列中,HDS与血管生成分子的表达呈显著负相关。(C) RNA-seq的流程图。(D)生存分析显示,HDS高的患者OS和DFS更长。(E) 在 PKUPH 队列中分析 HDS 和 TME 细胞富集评分之间的相关性。(F) CD8 和 PD-L1 蛋白在高 HDS 和低 HDS 样品中的表达水平。


⑤HDS是胃癌免疫治疗效果的有力预测指标

(A)TIDE算法和submap算法预测高HDS和低HDS肿瘤对PD-1抑制剂的反应。(B) 不同反应组(CR/PR 和 SD/PD)的 HDS 差异(PRJEB40416队列)。(C)ROC曲线揭示了HDS、CPS和HDS+CPS预测免疫治疗疗效的准确性。(D-E)不同反应组(CR/PR 和 SD/PD)的 HDS 差异(PRJEB25780队列)。(F)ROC曲线的AUC值揭示了不同指标预测免疫治疗疗效的准确性。(G) 列线图显示 HDS 结合 MSI 状态和 CPS,以预测胃癌免疫治疗的疗效。


⑥单细胞转录组测序揭示了高HDS和低HDS患者的TME

用单细胞和配对的转录组数据进行分析。

①胃癌单细胞和配对转录组揭示胃肿瘤微环境(文献和数据)-CSDN博客

(A) 分析了 24 个单细胞测序数据集和 20 个配对批量测序数据集。(B)根据标记基因的定义,通过T分布随机邻域嵌入(t-SNE)共鉴定出9个簇。(C) tSNE 图显示了高低 HDS 患者 TME 细胞的特征。 (D) 堆叠图揭示了每个细胞簇中高和低 HDS 的比例。(E) 多次免疫荧光染色验证了高 HDS 和低 HDS 样品中 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞的差异。


⑦内皮细胞和成纤维细胞可抑制T细胞和NK细胞通过MIF信号通路浸润

在低HDS组中,内皮细胞、成纤维细胞和髓样细胞中向CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和NK细胞的信号通路的数量和强度显著高于高HDS组。

(A)基于CellChat分析了高HDS和低HDS样品中细胞相互作用数量和强度的差异。(B) 圆图和热图显示了高 HDS 和低 HDS 下每个细胞簇相互作用的数量和强度的差异。 (C) tSNE 分析揭示了基质细胞的重聚图。气泡图显示了每个细胞簇的标记基因。(D) 堆叠图显示了每个簇中高HDS和低HDS样品的比例。(E) CellChat用于分析内皮细胞、成纤维细胞、T细胞和NK细胞之间的通讯。(F)气泡图和圆图显示,在低HDS样品中,SFRP2+成纤维细胞、MYH11+成纤维细胞、CD234+内皮细胞和CD69+成纤维细胞可能通过MIF信号频繁与T细胞和NK细胞交流。


⑧低 HDS 样品中,CCL17+ 浆细胞样树突状细胞可能通过 MIF 信号通路抑制 T 细胞和 NK 细胞浸润

(A) tSNE分析揭示了髓样细胞的重新聚类图谱。(B)气泡图显示每个细胞簇中定义的基因的表达。(C)气泡图显示每个细胞簇的标记基因。(D)基于CellChat分析了高HDS和低HDS样品中细胞相互作用数量和强度的差异。(E) 气泡图显示低 HDS 肿瘤中上调的信号通路。(F) 小提琴图显示了 CCL17+ pDC、T 细胞和 NK 细胞中 MIF 信号通路相关配体和受体的表达水平。(G) KEGG展示了CCL17+ pDC的功能。(H) CCL17+ pDCs富集评分与HDS(ACRG队列)之间的相关性。(I) CCL17+ pDCs富集评分对胃癌预后的影响(ACRG队列)。


⑨实验验证机制
一、抑制MIF信号转导可增强肿瘤内T细胞浸润和细胞毒性

A) MIF抑制剂治疗胃癌的方案。(B)MIF抑制剂显著抑制胃癌的生长。(C)免疫荧光显示MIF抑制组和对照组T细胞浸润水平。(D-E)流式细胞术分析MIF抑制剂组和对照组CD8+ T细胞的比例和细胞毒性。(F-G)采用流式细胞术分析MIF抑制剂组和对照组CD4+ T细胞的比例和细胞毒性。*P < 0.05,**P < 0.01。

二、抑制肿瘤细胞中GPX4的表达可能会激活免疫微环境

关于这一步的联系:作者使用CTPR和PRISM数据库被用来识别可能对高HDS和低HDS肿瘤有效的化疗药物(图10A)。发现 HDS 低的胃癌肿瘤可能对 GPX4 抑制剂(ML210、ML162 和 1S3R-RSL-3)、存活素抑制剂 (YM-155) 和达沙替尼敏感。关于低HDS 细胞系的选择:利用CCLE数据库分析细胞的HDS值,发现AGS细胞的HDS最低,然后进行分析。

(A) CTRP和PRISM数据库预测了低HDS样品的有效化合物。(B) 五种胃癌细胞系的 HDS 值。GPX4 mRNA在不同干预组中的表达。(C) HDACs在高HDS组和低HDS组中的差异表达。(D) 敲低GPX4后HDACs的表达。(E) NC组和GPX4敲低组差异表达基因的GO和KEGG功能富集分析。(F) GPX4敲低后共刺激分子和共抑制分子表达的差异分析。(G) 高HDS组和低HDS组免疫细胞浸润和免疫相关特征的差异分析。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001.


三、GPX4敲低可抑制胃癌的肿瘤生长和肝转移

(A) Western blot和qPCR检测验证了GPX4在MFC细胞中的敲低效率。(B)通过细胞凋亡法检测GPX4敲低对细胞凋亡的影响。(C) 通过细胞迁移和侵袭试验检测 GPX4 敲低对细胞迁移和侵袭的影响。(D) EdU 测定法检测 GPX4 敲低对细胞增殖的影响。(英-法)小鼠皮下异种移植模型显示,敲低GPX4可显著抑制肿瘤细胞生长,延长小鼠存活时间。**P < 0.01。


四、GPX4 敲低可能促进 CD8+ T 细胞浸润和细胞毒性

(A)免疫荧光试验显示,GPX4敲低显著促进CD8+T细胞浸润水平。(B)采用流式细胞术分析GPX4敲除后肿瘤组织中CD8+ T细胞的浸润水平。(C)流式细胞术显示,GPX4敲低显著促进CD8+T细胞分泌IFN-γ,增加CD8+T细胞毒性。(D) CD8+ T 细胞的活化并与肿瘤细胞共培养。(E) 通过流式细胞术测定共培养后 CD8+ T 细胞的细胞毒性。(F) GPX4敲低显著抑制PD-L1 mRNA和蛋白的表达。(G)PD-L1 mRNA在小鼠皮下肿瘤中的表达水平。(H) GPX4敲低联合PD-L1抑制剂显著提高免疫治疗疗效,抑制肿瘤生长。

文献:Histone deacetylase-mediated tumor microenvironment characteristics and synergistic immunotherapy in gastric cancer

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