Conceptual Photograph: The Voorhes

来源： IEEE电气电子工程师

子宫是人类生物学中最复杂的构造之一：可以帮助完成从胚胎到胎儿再到婴儿的壮举。但是如果没有胎盘，这种巨大的转化也是不可能实现的，胎盘是一种赋予生命的器官，发育中的胎儿通过脐带与之相连。在孕12周左右，胎盘逐渐形成，进而卵黄囊就会在这时消失了。胎盘的作用主要是交换胎儿和母体之间的血液和氧气，可以说等于就是一个营养输送器，也是胎儿的排泄器，还可以起到保护胎儿的作用，。所以说胎盘是连接母婴非常重要的工具之一。

人工打造子宫内发生的一切都属于科幻小说的范畴。对于胎儿细胞发育成器官、四肢和组织的早期阶段，科学家们仍有太多的未知。但是George Mychaliska认为，制造人造胎盘，或者至少复制它最重要的功能，是可以实现的。作为密歇根大学C.S. Mott儿童医院的胎儿和儿科外科医生，他经常会遇到过早离开了子宫的早产儿。虽然现代医学可以挽救许多早产儿，但对于那些年龄小于28周、刚刚进入妊娠晚期的极少数早产儿来说，存活的机会仍然很渺茫。在幸存者中，许多人遗留了长期的健康问题。在婴儿接近足月（目前定义为39周）之前，肺部根本不能呼吸，即使是最温和的辅助呼吸技术也会早造成组织损伤。

Mychaliska说：“作为婴儿医生，我们陷入了难以逾越的障碍（catch-22）。如果我们什么都不做，他们就会死。如果我们想挽救他们……他们虽然有可能会活下来，但治疗本身又会引发不同程度的肺部疾病。”

十多年来，Mychaliska一直在研究一种解决方案：一种人工胎盘，帮助非常小月龄的早产儿能够存活，直到他们能够自主呼吸。目前他已经证明，可以让早产的羔羊存活数周。为一个早产儿制造一个呼吸装置并不是一件小事，因为婴儿的微小体型和脆弱的生理构成了医学和工程学的挑战。Mychaliska的团队一直在对现有技术进行调整，使其能够安全实现与最薄的血管协同工作，并开发出与胎儿独特生物学特性相兼容的材料。现在，在最近的几项突破之后，Mychaliska认为他的团队的人造胎盘离人体试验只有五年的时间了。

他的呼吸系统是世界各地正在开发的几款旨在帮助极早产婴儿呼吸的设计之一。有些人通过将胎儿浸泡在液体浴中来模拟胎儿的环境，这更接近于人工子宫的状况。其他的设计依靠新技术，试图模仿肺部的呼吸方式。

Illustration: Nastasic/Getty Images

随着这些设备在人类身上进行临床试验的日子越来越近，它们也引发了一系列伦理问题，即这项技术将走向何方，我们的社会将走向何方。

但研究人员关注的是这一研究领域的救生效用。位于马里兰州贝塞斯达的国家儿童健康与人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development）的人类胎盘项目（Human Placenta Project）负责人David Weinberg说：“这给未来可能早产的婴儿带来了很大的希望，”他同时警告说，“在这些技术应用于临床之前，还需要进行更多的测试。”

人造胎盘的想法可以追溯到半个多世纪前。1953年，美国外科医生在一名成年病人的心脏上进行手术，成功地利用心肺机对病人的血液进行体外充氧。在接下来的十年里，科学家们急切地想在早产儿身上尝试这项新技术；毕竟，给体外的血液充氧正是胎盘对胎儿的所做的事情。当时，许多医院甚至没有为生病的新生儿设立重症监护室。

但在对早产羔羊的试验中，这些早期的氧合器不能使这些动物维持很长时间，原因尚不完全清楚。与此同时，针对新生儿的特殊通气技术和增强肺功能的药物开始出现，帮助成千上万的早产儿存活下来。人们对人造胎盘的兴趣减弱了。

体外膜肺氧合器（Robert Bartlett）是一个新型的氧合器，其开发使用还要感谢于密歇根大学的退休医生Robert Bartlett,，他被称为体外膜氧合（ECMO）之父。最早的氧合器的工作原理是将血液直接暴露在空气中，这可能导致气泡堵塞血管，无法长时间支持患者。ECMO依靠一种新型的氧合器，被证明是一种更持久、更安全的方法。在ECMO系统心脏的氧合器内，氧气通过塑料膜制成的中空纤维束，随着血液在纤维周围流动，氧气扩散到患者的血液中。红血球吸收氧气，将二氧化碳输送回纤维。这项技术已经应用于数以万计的肺或心脏衰竭患者，并有助于提高早产儿的生存机会。

Breath of Life

The system devised by George Mychaliska’s team performs the most important function of a placenta: providing oxygen and taking away carbon dioxide. In the team’s artificial-placenta system, the lamb’s lungs continue to be filled with fluid, as they would be in the womb, and a clamped endotracheal tube (1) ensures that the lamb won’t start breathing and damage its premature lungs. A tube is inserted into the jugular vein (2), and a pump (3) ensures a steady flow of blood out of the body and into the oxygenator (4). Within the oxygenator, the blood flows around hollow fibers (5) filled with oxygen, and red blood cells receive this oxygen through the fibers’ membranes and give carbon dioxide in return. The oxygenated blood then flows back into the lamb through a tube (6) in an umbilical-cord vein. A nitric oxide coating within the tubing and nitric oxide gas within the oxygenator prevent blood from clotting as it passes through.

Illustration: Chris Philpot

但是ECMO并没有用于28周以下的早产儿，15年前，当Mychaliska被密歇根大学招募来建立一个胎儿外科项目时，他立刻对Bartlett的工作产生了兴趣。他知道医生们没有在早产儿身上使用ECMO技术，因为他们担心这个系统对于体重小于500克的婴儿来说太大了。更重要的是，ECMO通常需要一定剂量的血液稀释剂肝素来防止血液回路内的凝血，这对于早产儿来说是不可能的，因为他们已经容易出现出血并发症。尽管如此，Mychaliska还是愿意尝试看看这种氧合器是否能适应极端早产儿的使用。

第一步是让这个系统在118天大的羔羊胎儿身上工作，他们的肺与24周大的人类胎儿处于相似的发育阶段。在2007年研究人员的第一次实验中，他们将动物与ECMO氧合器连接起来，就像胎儿与胎盘连接一样。来自每只羔羊脐动脉的血液通过一个叫做套管的塑料管流出，经过氧合器，然后通过脐静脉的套管流回羔羊体内。Mychaliska希望羔羊的心脏能通过人工系统泵血。但是，羊羔的血流一只接一只的减慢，继而出现心力衰竭。他回忆道：“我们的支持无法超过4小时。”

Mychaliska的研究小组发现，羔羊从子宫中取出自然触发了脐动脉收缩，这导致整个系统都陷入休止状态。研究人员通过每一只动物的颈静脉将血液输送到氧合器中来解决这个问题。因为静脉中的血液不是由心跳（就像动脉里的那样）强有力地推动，他们不得不添加一个滚筒泵来保持血液流动。研究小组认为，如果人工回路中的阻力高于自然胎盘，这种方法将减轻心脏发育的压力。

当小羊羔躺在孵化器里时，他们的肺充满了液体，通过医生和学生的监控来调整泵和氧合器，以保持氧气浓度稳定，保持在适合早产生物的水平。支持人员每小时给动物注射蛋白质、糖、维生素和其他营养物质。羔羊除了通过一个安装在旁边的杆子上的装置呼吸之外，它们的行为就像其他任何婴儿一样：吮吸、移动，有时还会踢来踢去。“就像ICU里的任何一个孩子一样，你必须确保他们不会伤害自己，”Bartlett说。

到了2014年，Mychaliska和他的同事们已经让这个系统运转良好，足以让羊羔维持一周。根据最近未公布的数据显示，他们已经将这段时间延长到了三周。相比之下，早产的羔羊被放在呼吸机上，往往在8小时内死亡。为了确保羔羊在人工胎盘上正常发育，研究小组对安乐死的动物进行了尸检，仔细解剖了它们的肺、脑和心脏。到目前为止，结果看起来不错。

Photo: University of Michigan

其他研究小组也证明了类似的结果。2017年，费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia，CHOP）研究所的医生宣布，他们成功地将极早产的羊羔（相当于23或24周大的人类婴儿）喂养了长达四周。在他们的“生物袋（biobag）”系统中，胎儿被淹没在羊水般的液体中，创造了一个更自然的子宫般的环境。CHOP的研究人员拒绝为本文发表评论，他们的这一成就引发了媒体的强烈报道，其中包括一些牵强的猜测，即有一天这项技术将完全取代怀孕。

与此同时，在珀斯的西澳大学，研究人员Matthew Kemp和他的同事们开发出了他们称之为体外子宫环境疗法的方法。在东北大学和日本医疗设备公司Nipro公司的研究人员的合作下，Kemp的团队已经能够维持小羊羔一周的生命（比Mychaliska的羔羊小一点）。和CHOP团队一样，Kemp已经制定了如何将他的系统连接到脐带动脉而不导致脐带动脉收缩，尽管医生们必须采取非常快的行动。Kemp说，这两种系统都是利用胎儿自己的心脏来泵血，这更自然，但它们也会带来“一系列挑战，因为胎儿心脏很容易受损”。

虽然这些结果显示了希望，但仍有几个主要挑战。首先，这些机器仍然不能用于人类婴儿身上，因为人类婴儿不能用血液稀释剂。血液是工程师的“噩梦”，原因是它一旦遇到任何不自然的表面就开始凝结。使用ECMO的患者服用肝素，这对典型的患者来说是很好的，而且显然在Mychaliska的实验中也使用了肝素。但是对于小于28周的婴儿来说，这是一个不可接受的风险，因为血管和发育中的神经组织之间的屏障还没有成熟。阻止血液凝结很容易导致致命的脑出血。

所有的小组都努力解决这个问题。对于Mychaliska的团队来说，这一突破来自密歇根大学的化学家Mark Meyerhoff。血液在人体内循环时通常不会凝结，部分原因是血管内壁会不断释放一氧化氮气体，阻止血液凝结。Meyerhoff, Bartlett和同事开发了一种能释放一氧化氮的合成聚合物，并将其制成塑料管的涂层。再加上一个释放一氧化氮到氧合器本身的装置，因为那里的任何涂层都会破坏生物气体交换，结果是整个氧合系统不需要肝素。从实用的角度来看，血液的行为就像它还在体内一样。Mychaliska说，最近用早产羔羊测试涂层系统的实验是有希望的。

也许研究小组正在努力解决的最大挑战就是人类早产婴儿有多小。早产的羔羊比处于类似肺部发育阶段的人类婴儿重几公斤，这使得它们成为了一个“不完美”的类似物。人类早产儿的血管只有2或3毫米宽，这意味着用来连接设备的套管必须非常细。但是当套管变小时，套管和管子内的压降呈指数增长。这意味着，无论是人工心脏还是胎儿心脏，该装置的泵都必须更加努力地推动液体通过，研究人员希望避免这种情况。Mychaliska说：“仍有大量的生物工程和实验需要进行，以证明使用较小的导管可以维持足够的流量。”

Tech to Save Preemies

Extremely premature infants—those born before 28 weeks—often don’t survive, and those that do frequently have problems with their underdeveloped lungs. Several research groups are developing technologies that can support preemies until they can breathe on their own, focusing particularly on infants at the very limits of viability—around 23 or 24 weeks. The systems haven’t yet been tested on humans, but animal tests have been promising.

荷兰特温特大学的生物力学工程师Jutta Arens指出，除此之外，大多数商用氧合器的体积实在太大 -- 他是欧洲开发人造胎盘网络的一员。今天的设备可能适用于体重较重、血液总量只有几百毫升的婴儿，但不适用于体重600克、血液只有60毫升的婴儿。当成人被连接到ECMO上时，生理盐水被用来通过排出空气来“充注”系统，当流入病人体内时，它会无害地稀释他们的血液。然而，对于早产儿来说，在失去输氧能力之前，他们的血液所能耐受的盐水量是有限的。捐献的成人血液也不理想，因为它具有完全不同的气体交换特性。

在世界各地，研究人工胎盘的团队正在采取不同的方法来解决这个问题。目前，Mychaliska的团队正在研究商用氧合器的使用效果，而荷兰的Arens小组和澳大利亚的Kemp小组正在为这些小病人设计更小的氧合器和导管。Mychaliska期望他的设备在未来五年内可以在人类婴儿中进行测试，而CHOP团队说他们的产品仅需要两年。但是其他人对此表示怀疑。“我认为，在将其视为临床用人工子宫之前，他们需要做更多的测试，”负责加利福尼亚大学旧金山分校胎儿心血管研究计划的Anita Moon-Grady说。

Photo: University of Michigan

哥伦比亚大学的新生儿学家和发育神经科学家Anna Penn说，目前尚不清楚绵羊的研究成果将如何转移给人类。绵羊的大脑发育与人类的大脑发育速度不同，它们的脐带比人类的脐带短而直。这两个因素都可能影响设备在人体中的运行状况。Penn认为人工胎盘最终将进入临床，但是它们是否会成为新生儿重症监护的广泛组成部分，将取决于长期的收益和风险。她指出，婴儿从胎盘中获得的营养远远超过了营养和氧气，其中包括激素和其他科学家才刚刚开始了解的其他物质。“我认为，如果能够开发出效果非常好的产品，那就太好了，但我认为，它们不可能像健康的胎盘一样有效。”

对于生物伦理学家来说，人工胎盘也提出了棘手的问题。宾夕法尼亚利哈伊大学的生物伦理学家Dena Davis指出，如果这些设备能够按预期工作，可以帮助24周大的婴儿健康成长四周。她说，但如果将该技术用于更年轻的胎儿，则可能会出现一些问题。

其他生物伦理学家以及一些科学家提出了一个更大的问题：随着如今体外受精和人工胎盘的发展，技术最终是否会缩小差距并取代子宫，而婴儿“离开”母亲而长大？人工胎盘研究的媒体报道常常让人联想到《美丽新世界》 -- Aldous Huxley在1932年提出的反乌托邦未来的愿景。

从技术上讲，那些科幻幻想仍然是幻想。特温特大学的Arens说，由于不能单独植入微小血管，因此不可能为任何月龄远小于22或23周的婴儿设计人造胎盘。尽管有数千篇科学论文探讨了人类发育的早期阶段，但关于子宫如何为受精卵发育成胎儿创造完美的条件，仍有许多问题仍然是个谜。剑桥大学的发育生物学家Graham Burton说，短期内不可能进行人工构造胎盘。

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