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本文来源：科学网（有删减）

北京时间2020年12月29日凌晨0时，《细胞》（Cell）发表中科院院士、西湖大学校长施一公课题组的一项新研究。

研究首次报道了γ-分泌酶（γ-secretase）结合三种小分子抑制剂（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）和一种调节剂（Gamma-Secretase Modulator, GSM）的4个原子分辨率冷冻电镜结构，阐明了γ-分泌酶识别不同种类抑制剂及调节剂的分子机理。

该研究首次完整展现了γ-分泌酶结合底物与药物的全过程，为了解γ-分泌酶活性调节机制提供了前所未有的精准蓝图，也将极大地推进下一代γ-分泌酶抑制剂及调节剂的设计与优化。

该论文第一作者、原清华大学结构生物学高精尖中心卓越学者、现任中国农业大学教授杨光辉向《中国科学报》介绍，这项工作将为研究阿尔兹海默症以及癌症相关具有底物选择性的γ-分泌酶抑制剂提供重要的结构信息。

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease）是当今世界范围内患病最广泛、病情最严重的神经退行性疾病，目前为止尚无任何特效药物。

施一公实验室一直致力于揭示阿尔兹海默症发病机理，γ-分泌酶三维结构及其工作机理的解析是一个重要方向，多年来在《自然》（Nature）、《科学》（Science）、《细胞》（Cell）等期刊上发表了多项以这一蛋白酶为核心的研究成果。

“实验室前期所进行的人源γ-分泌酶以及γ-分泌酶结合重要底物冷冻电镜结构研究为今天发表有关γ-分泌酶的药物调节结构打下了良好的基础，它们之间是一个层层递进的关系，在之前底物的结构基础上，这次的成果更清楚的揭示了这些调节剂和抑制剂是怎样抑制底物进入的，为之前临床药物的失败提供了解释，是领域内一项重要的基础研究成果。”周瑞介绍道，团队未来将进一步在γ-分泌酶活性调节、淀粉样沉淀、Tau蛋白等领域就阿尔兹海默症研究进行进一步的攻关。

据了解，施一公为该研究论文的通讯作者，杨光辉与周瑞、清华大学生命学院三年级博士生郭雪飞为论文的共同第一作者。

转载自：募格学术

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