染色体微阵列（CMA）技术

1. 染色体微阵列（CMA）简介

染色体是细胞核中载有遗传信息的物质，正常人体细胞具有23对染色体，包括22对常染色体和1对性染色体。染色体携带众多基因，决定着细胞功能及个体的发育。染色体数目增多、减少或局部发生微缺失微重复，是导致胎儿流产、胎儿组织器官畸形、出生后智力低下、生长发育迟缓、先天畸形等问题的重要原因之一。

染色体微阵列分析（CMA）产前遗传学检测是通过将胎儿遗传物质信息与正常样本或正常人群遗传物质参考序列进行比较，利用遗传学方法检测染色体数目异常及微缺失/微重复的技术。

2. 染色体微阵列分析检测内容

CMA通过对23对染色体的数目、微缺失/微重复及纯合状态（AOH）等进行检测，以发现可能影响临床表型症状的遗传物质变异，主要用于检测染色体或基因组的非平衡性重组，不能检测染色体的平衡性重组（如倒位、易位等），不能检测低于检测阈值的小片段CNV，不能检测部分类型的多倍体（如部分四倍体），不能检测基因点变异、小的插入缺失（Indels）、动态突变及其他类型的结构变异（SV），不能用于多基因疾病的检测，不能用于环境等非遗传因素所致的疾病检测。

3. 染色体微阵列分析检测样本要求

标本DNA质量必须合格。胎儿标本必须确保胎源性，对污染母体物质的羊水等标本需要进行额外培养以去除母体污染。

4. 染色体微阵列分析优势

（1）CMA可检出三倍体、整条染色体数目增多或减少的非整倍体、大片段缺失/重复及全基因组范围内100Kb甚至更小的拷贝数变异，而传统的细胞染色体核型分析方法只能分辨 5-10Mb 以上的变异；

（2）相对核型技术，CMA 能提高 7%-15%的异常检出率；

（3）含有 SNP 探针的CMA还可检测出纯合状态AOH、单亲同二体UPD这些与疾病相关或可能相关的变异。

5. 染色体微阵列分析局限性

（1）不能检测染色体平衡易位、倒位及复杂重排和低比率的异常嵌合（<10-30%）；

（2）不能检测CMA芯片分辨率以下的更小染色体片段异常、探针未覆盖区域的异常、点突变等情况；

（3）适用于检测嵌合比例>30%的嵌合体，因基因结构的复杂性，在异常细胞系比例较低或片段较小或结构特殊的情况下，可能无法准确检出；对于同一片段同时存在缺失和重复的嵌合体，会误判为单一异常嵌合甚至是正常;

（4）由于目前人类医学对基因功能理解的局限性，部分结果的临床意义无法判断，会增加临床医生的遗传咨询难度。

6. 染色体微阵列分析应用的临床表型

针对产前诊断有介入性产前诊断指征或需求的孕妇，在充分知情同意的前提下，可行CMA检测。

CMA产前应用临床适应证主要包括但不限于以下：

（1）产前超声检查发现胎儿结构异常；

（2）胎儿核型分析不能确定染色体畸变来源或构成者；

（3）胎儿新发染色体结构重排且无法排除是否存在微缺失/微重复者；

（4）对妊娠20周前发生的胎儿丢失或分析胎儿宫内死亡或稽留流产原因等。

7. 染色体微阵列分析CNV结果解释

（1）对于致病和可能致病性CNV由于遗传异质性、外显率和表现度的差异，携带该 CNV 的胎儿出生后有可能有临床表现也有可能没有临床表型；

（2）对于良性及可能良性 CNV，由于其在普通人群中携带率高，非致病相关因素，将不报告此类 CNV；

（3）由于对医学知识的认知或医学本身发展的局限，检测过程可能发现临床意义不明确的结果。因变异的临床意义尚未明确，该检测结果的相关结论大多是基于科学研究的基础上得到，可能随着研究的不断深入而有所变化；

（4）CMA还可能检测到肿瘤易感、迟发性疾病等意外发现或临床意义未明的AOH，本单位对此类结果不作书面报告；

（5）对胎儿标本检测后可能需要对父母外周血标本进行家系验证，以明确CNV的是新发还是遗传。检测过程也可能因技术原因导致检测失败，产生退费。

7. 染色体微阵列分析CNV报告描述

通过与人类基因组 GRCh37/hg19 比对发现，该样本在4p16.2p16.3区域存在片段大小约为XXX Mb
的拷贝数缺失（建议描述最小范围探针位置XXX-XXX及最大范围探针位置XXX-XXX），为致病性CNV。

经相关数据库查询，4p16.2p16.3 微缺失在普通人群基因组多态性数据库（DGV 数据库）未见类
似报道。该缺失区域（或该区域内XXX基因）的ClinGen数据库单倍剂量不足敏感性评分为3分，即目前有足够的证据表明该区域发生一个拷贝的缺失可以导致疾病。该缺失区域与 OMIM 数据库、
DECIPHER 数据库和GeneReviews数据库收录的Wolf-Hirschhorn综合征（OMIM #194190）重叠（例
举几个数据库病例编号），目前已知该综合征主要的临床表型特征包括：XXX（若该致病性CNV
未被数据库收录，建议报告既往文献报道情况，报告Clingen CNV综合评分网站得分情况）。经文献
检索（PubMed 等），有多篇相关文献（PMID ：XXX，XXX, XXX）已报道该缺失导致的
Wolf-Hirschhorn 综合征病例，具有特异性临床表型特征，主要包括：XXX等。
本次检出的CNV片段大小与文献及数据库报道致病性CNV区域完全重叠，胎儿超声提示表型与
所述综合征特异相符（无胎儿表型信息时可不描述此句），根据CNV评判标准，综合认定此拷贝数缺失为致病性CNV。

对于外显不全、表现度差异CNV，可如下描述:

由于遗传异质性的存在，临床表型可能存在外显率和表现度的差异（如果该CNV存在外显不全和表现度差异，描述文献（PMID：***）已报道的外显率为，对可能导致的疾病的最轻微和最严重结局进行分析）。