Identification of novel therapeutic targets for chronic kidney disease and kidney function by integrating multi-omics proteome with transcriptome - PMC (nih.gov)
数据和材料
Our pQTL summary data were acquired from previously published studies and can be found in the supplemental materials of these studies (Large-scale integration of the plasma proteome with genetics and disease | Nature Genetics [16], https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj1541?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed [17], and Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank | Nature [18]). The CKDGen consortium meta-analysis data, including the CKD and kidney function, were acquired from Welcome | CKDGen Consortium Meta-Analysis Data [95]. The GWAS data for the annualized relative slope change of eGFR can be accessed from Chronic kidney disease progression 2023 GWAS: African American ancestry | Knowledge Portal Network [26]. The summary data of other CKD types were extracted from the MR Base and MRC IEU OpenGWAS platform (https://www.mrbase.org/ and IEU OpenGWAS project) via the TwoSampleMR R package [96, 97]. The SMR-formatted eQTL summary data of GTEx (V8) [20], CAGE [21], Westra et al. [22], and PsychENCODE [23] were acquired from the Yang Lab website (SMR | Yang Lab). The eQTL summary data of eGTLGen are available at eQTLGen [19]. The entire GWAS summary statistics for all proteins used in the colocalization analysis are available at Summary data | deCODE genetics [98]. The related analysis code and pQTL summary data can also be found in GitHub (https://github.com/ssccsssdu/CKD_Multi_Omics.git) [99].
文章概要
背景：慢性肾脏病（CKD）是一种进展性疾病，目前尚无有效的治疗方法。我们的目的是通过整合血浆蛋白质组和转录组来确定治疗 CKD 和肾功能的潜在药物靶点。
方法：我们设计了一个综合分析管道，包括双样本孟德尔随机化（MR）（针对蛋白质）、基于摘要的MR（SMR）（针对mRNA）和共定位（针对编码基因），以确定潜在的CKD多组学生物标记物，并结合蛋白-蛋白相互作用、基因本体（GO）和单细胞注释来探索潜在的生物学作用。研究结果包括CKD、广泛的肾功能表型和不同的CKD临床类型（IgA肾病、慢性肾小球肾炎、慢性肾小管间质性肾炎、膜性肾病、肾病综合征和糖尿病肾病）。
结果：利用3个大规模GWAS中3032个蛋白质的pQTLs以及相应的血液和组织特异性eQTLs，我们发现了32个与CKD相关的蛋白质，这些蛋白质在不同的CKD数据集、肾功能指标和临床类型中得到了验证。值得注意的是，有 12 个蛋白质先前得到了 MR 的支持，包括成纤维细胞生长因子 5 (FGF5)、异戊烯基二磷酸δ-异构酶 2 (IDI2)、抑制素 beta C 链 (INHBC)、嗜丁蛋白亚家族 3 成员 A2 (BTN3A2)、BTN3A3、尿调节蛋白 (UMOD)、 我们还证实了补体成分 4A (C4a)、C4b、170 kDa 的中心体蛋白 (CEP170)、血清学定义的结肠癌抗原 8 (SDCCAG8)、MHC I 类多肽相关序列 B (MICB) 和肝脏表达抗菌肽 2 (LEAP2)。据我们所知，有 20 个新的致病蛋白以前从未报道过。五个新蛋白，即 GCKR（OR 1.17，95% CI 1.10-1.24）、IGFBP-5（OR 0.43，95% CI 0.29-0.62）、sRAGE（OR 1.14，95% CI 1.07-1.22）、GNPTG（OR 0.90，95% CI 0.86-0.95）和 YOD1（OR 1.39，95% CI 1.18-1.64）通过了 MR、SMR 和共定位分析。其他 15 个蛋白也是候选靶标（GATM、AIF1L、DQA2、PFKFB2、NFATC1、激活蛋白 AC、载脂蛋白 A-IV、MFAP4、DJC10、C2CD2L、TCEA2、HLA-E、PLD3、AIF1 和 GMPR1）。这些蛋白质相互影响，其编码基因主要富集于免疫相关通路，或在不同组织、肾脏相关组织细胞和肾脏单细胞中呈现特异性。
结论：我们对血浆蛋白质组和转录组数据的综合分析发现了32个潜在的治疗靶点，它们与CKD、肾功能和特定的CKD临床类型有关，为开发新型免疫疗法、联合疗法或靶向干预提供了潜在的靶点。
参考文献：Identification of novel therapeutic targets for chronic kidney disease and kidney function by integrating multi-omics proteome with transcriptome
