文献解读-多组学-第十七期|《基于多组学分析和综合模型的三阴性乳腺癌腋窝淋巴结转移预测》

关键词：多组学分析；基因测序；多组学模型；

文献简介

标题（英文）：Prediction of axillary lymph node metastasis in triple-negative breast cancer by multi-omics analysis and an integrated model
标题（中文）：基于多组学分析和综合模型的三阴性乳腺癌腋窝淋巴结转移预测
发表期刊：Annals of Translational Medicine
作者单位：复旦大学上海肿瘤中心乳腺外科等
发表年份：2022
文章地址：https://dx.doi.org/10.21037/atm-22-277

图1 文献介绍

为避免不必要的术后并发症，必须选择无腋窝淋巴结（LN）转移的乳腺癌患者。目前，乳腺癌的淋巴转移LNM预测模型有几种，其中大多数是基于临床病理学。然而，与其他亚型相比，这些模型对三阴性乳腺癌（TNBC）的预测性能较差。一些研究试图利用信使RNA（mRNA）测序数据预测乳腺癌淋巴结转移状态，但这些模型仍然无法准确预测TNBC中的腋窝LNM。

本研究通过研究LN阳性和LN阴性患者之间的差异，共选取445例具有淋巴结状态和多组学数据的TNBC患者，并分为训练集和验证集，分析了临床病理学特征和多组学数据，进行了生物标志物发现，并将这些生物标志物用于建立多组学模型。

测序流程

图2 LN 阳性和 LN 阴性患者之间的基因组差异。（A） LN阳性和LN阴性患者的突变特征。每列代表一个单独的患者。上条形图显示 TMB。右边的数字表示每个基因的突变频率。（B）LN阳性和LN阴性患者突变差异显著。突变事件的数量和精确的 P 值（Fisher 精确检验）显示在图中。（C） LN 阳性和 LN 阴性患者的 SCNA。每个竖条代表基因中扩增（深红色）、增益（浅红色）、缺失（深蓝色）和丢失（浅蓝色）的频率。（D）在扩增中心（黄色）或以删除为中心（绿色）计算（Fisher 精确检验）中比较 LN 阳性和 LN 阴性患者之间的 SCNA。LN，淋巴结;TMB，肿瘤突变负荷;SCNAs，体细胞拷贝数改变。

图 3 LN 阳性和 LN 阴性患者转录组的差异。(A）LN 阳性和 LN 阴性患者 RNA 表达的差异。红色，LN 阳性患者延长；蓝色，LN 阳性患者缩短；灰色，无明显变化。横线代表 P=0.05。(B) LN 阳性患者上调基因的 GO 富集分析。点的大小代表通路中基因的数量，颜色代表调整后的 P 值。(C）LN 阳性患者上调基因的 KEGG 富集分析。点的大小代表通路中基因的数量，颜色代表调整后的 P 值。LN，淋巴结；GO，基因本体；KEGG，京都基因和基因组百科全书。

图4 研究队列的构成（A）所有资料分为腋窝LN阳性组和LN阴性组：（I）共纳入445例患者，腋窝LN阳性169例，腋窝LN阴性276例;（II）全外显子组测序（WES，n=265）;（三） SCNA（n=385）;（IV）转录组（n=346）和（V）队列中所有患者均有临床病理学信息。（B）训练和验证集的定义。根据手术时间将整个队列分为训练集（n = 305，68.5%）和验证集（n = 140，31.5%）。LN，淋巴结;SCNA，体细胞拷贝数改变;TNBC，三阴性乳腺癌。

本研究发现，与LN阴性患者相比，LN阳性患者的突变事件数量增加，而LN阳性病例体细胞拷贝数改变（SCNAs）的扩增和缺失频率较低。在分析了上调的基因相关途径后，发现中性粒细胞相关途径在LN阳性患者中富集。基于这些组学分析，利用5个预测因子构建多组学模型，该模型表现出优于使用单个组学数据的模型（在训练集中AUC为0.790，在验证集中AUC为0.807）。在体细胞突变检测过程中，Sentieon 中TNseq 和 TNscope 两个体细胞突变检测模块被用于精准的变异发现。

图5 Sentieon的作用

Sentieon软件团队拥有丰富的软件开发及算法优化工程经验，致力于解决生物数据分析中的速度与准确度瓶颈，为来自于分子诊断、药物研发、临床医疗、人群队列、动植物等多个领域的合作伙伴提供高效精准的软件解决方案，共同推动基因技术的发展。 截至2023年3月份，Sentieon已经在全球范围内为1300+用户提供服务，被世界一级影响因子刊物如NEJM、Cell、Nature等广泛引用，引用次数超过700篇。此外，Sentieon连续数年摘得了Precision FDA、Dream Challenges等多个权威评比的桂冠，在业内获得广泛认可。

文献讨论

图6 文献讨论

目前，根据各种方法的术前评估，部分乳腺癌患者可免于SLNB。这减少了侵入性手术引起的疼痛，同时保留了低估腋窝 LNM 的风险。因此，需要更多的工具来准确评估ALN转移的风险，并选择符合SLNB豁免条件的合适患者。仅使用临床因素很难预测 TNBC 的 LN 状态。研究者旨在为 TNBC 患者提供更多证据，说明他们是否可以免于 LN 手术切除。在这项研究中，研究者纳入了临床病理学信息以及基因组和转录组学数据。通过分析比较，研究者发现4个组学数据集中的LN阳性病例和LN阴性病例之间存在明显的特征。然后，研究者进一步选择了每个组学数据集的最关键特征，以构建一个集成的多组学模型，该模型比基于单个组学的模型表现更好。