在药物研发的浩瀚征途中，每一步都充满了挑战与未知。从发现潜在的治疗靶点，到筛选出有效的药物分子，再到通过临床试验验证其安全性和有效性，这一过程往往耗时漫长且成本高昂。然而，随着人工智能技术的飞速发展，尤其是深度学习在生物信息学领域的广泛应用，这一传统模式正逐步被颠覆。近期，由美国密歇根州立大学数学系Guowei Wei教授领导的跨学科团队研发的TopoFormer模型，以其独特的拓扑Transformer架构，为药物研发领域带来了革命性的突破。
该研究以「Multiscale topology-enabled structure-to-sequence transformer for protein–ligand interaction predictions」为题，于 2024 年 6 月 24 日发布在《Nature Machine Intelligence》。

 

药物研发的痛点与希望
药物研发是一个高度复杂且风险极高的过程。据统计，在美国，一款新药的研发平均需要十年时间，耗资约20亿美元。其中，药物试验占据了大部分时间和资金，而寻找新的治疗候选药物同样耗时费力。面对如此高昂的成本和漫长的周期，如何提升药物研发的效率成为科学家们亟待解决的问题。
蛋白质-配体互作：药物研发的核心
在人体内，蛋白质是生命活动的主要承担者，它们参与细胞代谢、信号传导、免疫反应等几乎所有生物过程。当疾病发生时，某些蛋白质会成为治疗的目标，即所谓的“靶点”。药物研发的关键一步，就是找到能够与这些靶点特异性结合的分子，即配体，以调节靶点的功能，从而达到治疗疾病的目的。
然而，蛋白质与配体之间的相互作用极其复杂，涉及物理、化学和生物等多个层面的相互作用。传统的计算机模型虽然能够基于药物和蛋白质的化学组成进行一定程度的预测，但往往忽略了分子形状和三维结构的重要信息，这极大地限制了预测的准确性。
TopoFormer：拓扑Transformer的崛起
正是在这样的背景下，TopoFormer应运而生。TopoFormer是一种创新的拓扑Transformer模型，它将分子的三维信息转化为深度学习模型可以处理的数据，从而实现了对药物-蛋白质相互作用更为精准的预测。这一模型的诞生，不仅解决了传统模型在分子形状和三维结构方面的局限性，还极大地扩展了人工智能在药物研发领域的应用潜力。

 

图示：TopoFormer 整体模型的示意图。（来源：论文）
拓扑洞察与深度学习的融合
TopoFormer的核心在于其独特的拓扑Transformer架构。该模型集成了Persistent Topological Hyperdigraph Laplacian（PTHL）与Transformer框架，通过PTHL将3D蛋白质-配体复合物转换为拓扑不变量和同伦形状的序列，从而在多个尺度上捕捉它们的物理、化学和生物相互作用。这种转换方式使得TopoFormer能够更全面地理解分子间的相互作用机制，为药物研发提供了更为准确和可靠的预测工具。
在数据处理方面，TopoFormer采用了自监督预训练和监督微调相结合的方式。首先，模型利用未标记的蛋白质-配体复合物进行自监督预训练，通过Transformer编码器-解码器重建拓扑序列，以学习分子间的动力学特征。随后，在特定数据集上进行监督微调，以捕捉复合物内的详细相互作用及其相对于整个数据集的特征。这种训练方式不仅提高了模型的泛化能力，还使其能够更准确地预测特定药物与靶点的相互作用。
突破传统限制，开启药物研发新篇章
TopoFormer的出现，标志着药物研发领域的一次重大突破。与传统的深度学习模型相比，TopoFormer不仅考虑了药物和蛋白质的化学组成信息，还深入挖掘了分子形状和三维结构对相互作用的影响。这使得模型在预测药物有效性方面更加准确和可靠，为研究人员提供了更为有力的工具来筛选和优化药物候选分子。
此外，TopoFormer的应用范围也十分广泛。它不仅可以用于药物研发初期的新药发现阶段，帮助研究人员快速筛选出具有潜力的药物候选分子；还可以用于药物研发后期的优化和验证阶段，指导研究人员对药物分子进行结构优化和改造，以提高其疗效和安全性。

 

图示：TopoFormer 在评分和排名任务中的表现。（来源：论文）
结语
TopoFormer的成功研发，是人工智能与药物研发领域深度融合的典范。它不仅解决了传统模型在分子形状和三维结构方面的局限性，还极大地提升了药物研发的效率和准确性。随着技术的不断发展和完善，相信TopoFormer将在未来的药物研发中发挥越来越重要的作用，为人类健康事业贡献更多的智慧和力量。同时，这一创新成果也为我们展示了人工智能在生物信息学领域的无限可能，预示着一个更加智能、高效和精准的药物研发时代的到来。