摘要

了解人类大脑的结构及其与功能的关系，对于各种应用至关重要，包括但不限于预防、处理和治疗脑部疾病(如阿尔茨海默病或帕金森病)，以及精神疾病(如精神分裂症)的新方法。结构和功能神经影像学方面的最新进展，以及计算机科学等跨学科方法的日益增长，推动了计算神经科学发现更多有趣的结果，这些结果通常是基于对人脑复杂网络表征的分析。近年来，这种表征经历了一场突破神经科学理论和计算的革命，使我们能够从多个尺度和多个维度来研究人类大脑的复杂性，并从新的角度来建模结构和功能连接。

前言

脑网络提供了有关大脑结构或功能组织的复杂图谱。近几十年来，基于脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、扩散张量成像(DTI)、结构和功能磁共振成像(fMRI)等多种实验测量手段对这种组织进行了探索。

在这种情况下，网络由脑区(即节点)及其结构或功能连接模式(即边缘)组成，这些连接模式是通过评估空域、时域和频域中的互相关或更复杂的相似性测量而获得的。

结构网络通常代表大脑的解剖分区，其中神经元或区域之间的连接代表物理连接，这些连接是从 MRI、DTI或组织学数据中获得的。DTI是目前应用最广泛的技术之一，它可以高精度地测量水分子的扩散及其与组织的相互作用，从而能够以极高的分辨率重建神经纤维和绘制人脑三维图像。大脑的功能连接通常是通过测量来自不同区域的特定类型的物理信号(例如，血氧水平依赖fMRI或MEG中的磁场)来获得的，然后通过一些相似性测量(例如，互相关、转移熵、频谱相干性等)来比较成对信号。如果两个信号之间的相似性具有统计学意义，则认为相应脑区之间存在功能连接。虽然许多研究在测量的信号类型和用于构建功能网络的统计方法上存在差异，但它们都遵循相似的基本方法论。

网络建模方法揭示了一些有趣的特征，比如小世界性(其中底层拓扑结构高度局部聚类，并且长距离连接的存在极大地缩短了单元之间的距离)以及模块化和富人俱乐部组织(其中底层拓扑结构可以粗略地描述为具有高度连接单元的模块网络，这些单元之间的连接频率往往比随机预期更高)。与此同时，网络映射的成功增加了对新方法的需求，这些方法致力于在多个空间和时间尺度上揭示大脑的结构和功能。然而，由于缺乏合适的数学框架来表征和分析多变量连接数据，许多研究不得不忽略、忽视或汇总可用信息，以应对大量的潜在复杂性。

最近，研究人员探索了研究人脑的可能性，而不必丢弃或汇总现有的大量数据。一种重要且有前景的方法是使用多层网络，它提供了一个数学框架来模拟和分析具有多变量和多尺度信息的复杂数据。该研究方向的最新结果为我们对人脑结构和功能的理解提供了新的视角。

人脑的多层网络表征

多层网络由若干个不同的经典网络组成，每个经典网络编码了系统特定类型的信息。接下来，本文将简要讨论不同类型的多层脑网络，在这些网络中，层间连接性是根据特定相似性定义(例如互相关、频谱相干等)进行测量的，可能编码(i)不同频段的活动，(ii)时变活动，(iii)关于不同任务的活动，以及(iv)结构和功能连接。

标准网络可以通过邻接矩阵来表示系统单元之间连接的存在和强度，而多层网络则需要更高阶的矩阵，即张量，来进行适当表征(图1a)。一般而言，N个节点和L个层的多层邻接张量的分量用

表示，它编码了第α层中单元i与第β层中单元j之间的连接性，其中i、j=1，2，...，N。例如，第α层中的层内连接性为

。一种常见的方法是将这个四阶张量压缩成一个名为超邻接矩阵的二阶张量，具有块结构，其中对角块编码了层内连接，非对角块编码了层间连接(图1b)。

图1.多层网络表征。

多层网络的张量表征使我们能够开发一个强大的数学框架来扩展传统的复杂网络分析，如检测模块化超单元和识别最核心单元。这类工具大多基于对信息如何在多层系统中传播的分析，并为人脑的结构分析提供了合适的框架。

虽然一些经典的网络概念已成功扩展到多层系统中，但用于人脑建模的方法主要基于多层网络和相互连接的多层拓扑结构。在这两种模型中，同一节点通常会在多个层上复制，并且根据层所编码的信息展现出不同的连接模式。多层拓扑结构是一个由不同层组成的边着色多重图，这些层之间没有直接的连接：对于任何i、j=1，2，...，N和α、β=1，2，...，L(其中α≠β)，有

。相互连接的多层拓扑结构包括跨层的连接，但只允许在节点的副本之间建立连接：对于任何i≠j和α≠β，

，而对于α≠β，

(如图1a所示)。

基于频率的分解

基于频率的分解是一种提供人脑多层功能表征的方法。对于fMRI来说，信号经过滤波后，通常会保留0.01-0.1Hz之间的成分。频段的选择可能会对大脑的功能表征产生深远影响。事实上，标准方法并不区分来自不同频段的贡献，而只考虑一个特定的范围。由此得到的网络提供了大脑的功能图，并允许识别作为枢纽的特殊区域，即具有比其他区域更大连接性或最大化信息流动的功能单位。值得注意的是，虽然信息流的概念在结构网络中具有明确定义，但在功能网络中则需要谨慎对待。事实上，功能表征编码了大脑区域之间的统计显著相关性，严格地说，信息通过这些(通常是非物理的)连接流动的概念是不明确的。因此，本文从信息流的角度对一些网络描述符进行了解释，以更好地阐明描述符在结构上的含义，而不是为了表征物理信息动态。

脑网络枢纽介导了与其他区域之间的相互作用，并且有助于促进大脑的整体运作。它们通常由中心性描述符标识，并且在许多应用中具有特殊的意义。最近的研究表明，不同频段范围内的功能连接测量结果可能导致每个区域的重要性发生显著变化，并且枢纽可能在不同频段下会有很大的不同。这些结果表明，我们需要一个新的框架来对人脑的功能连接进行建模和分析。也就是说，我们需要一种新的方法来理解大脑不同频段范围内的功能连接性，以更好地揭示其内部运作方式。

新框架必须能够同时考虑来自不同频段的功能信息：针对每个频段构建一个功能网络，并对得到的系统进行整体分析。多层网络为此提供了数学背景。在这个新框架中，大脑的每个区域被映射成一个网络节点，并根据其所处的频段进行编码，它们通过功能连接与其他节点相连，这些连接对应于特定频段中的显著相关性。该方法在图2中进行了总结，而应用于真实人脑的结果如图3所示。

图2.构建多层功能性大脑。

图3.可视化多层功能性大脑。

节点及其副本(也称为“状态节点”)相互连接，这些连接的权重通常是一个自由参数，必须从数据中估计或通过最大化特定成本函数来确定。对于每个单元，状态节点集合构成一个对应于特定大脑区域的“物理节点”。单个物理节点的状态节点是按类别相互连接的；也就是说，它们构成一个团。

人脑多层功能表征的不可简化性(irreducibility)提出了对底层架构进行多层分析的必要性，最近已报告了一些关于网络枢纽识别的初步结果。在其他情况下，已经表明多层网络中的枢纽可能与系统每一层中的中枢节点有很大不同。下面给出一个直观的例子。假设在一个两层系统中，其中某个节点位于两个网络的边缘，并且假设这样的节点是两个层中唯一共有的节点。显然，这个节点对于两层之间的信息交换至关重要，因此，就该标准而言，它将是最核心的节点。在经典分析中，各层是分开考虑的，该节点仍然处于边缘位置(信息交换可以通过比特在系统中进行随机游走或两个端点之间的最短路径来建模)。

对大脑区域进行多层分析时，中心性指标揭示了中枢节点一般与基于单层网络分析的标准方法所识别的中枢节点不同。最令人惊讶的是，这些中枢节点可用于区分静息态下精神分裂症患者的大脑和健康大脑，且具有较高的准确性和灵敏度(两种情况下均超过80%)，从而提高了我们对精神分裂症的理解，并为在相同框架内分析其他脑部疾病打开了大门。

这些研究为功能层不作为独立实体的假设提供了证据和支持，表明在不同频段内和跨频段的大脑活动存在整合和分离的机制。有研究者提出了这一过程的机制模型，并比较了两种模型的性能：在模型A中，每个脑区产生单一频段的振荡；在模型B中，每个脑区可以产生多个频段的振荡。模型B被称为“多频模型”，虽然不考虑跨频相互作用，但在重现实际观测到的MEG数据方面仍然优于单频模型。

在一项使用阿尔茨海默病患者静息态磁脑图的记录中，将这些记录用于构建一个多层网络，其中各层代表不同频段(2-4、4-8、8-10.5、10.5-13、13-20、20-30和30-45Hz)上的功能连接。该研究表明，患者的区域连接在不同频段之间存在异常分布。该方法获得了较高的分类准确性(78.4%)和灵敏度(91.1%)，验证了多层分析的优越性能。总的来说，这些结果支持并加强了采用多层技术作为神经退行性疾病和精神疾病潜在非侵入性生物标志物的可能性。

时变网络模型和基于任务的分解

与在频域中构建功能层不同，考虑到大脑活动的时域可能更具有吸引力，因为时域变化及其映射可能具有生物学上的意义。通常，测量的血氧水平依赖活动被分成一系列时间窗，这些窗口可以重叠或不重叠，并计算感兴趣区域之间的成对相关性，以建立每个窗口的功能网络。然而，需要指出的是，这个处理阶段远未提供一种严格且完善的方法来从此类数据中构建功能网络。在实践中，重叠和非重叠的窗口并不是统计上独立的，它们的长度是一个自由参数，并且选择它们需要仔细检查数据，以避免映射虚假的连接波动。

由此产生的网络是一个多层图，其中每一层对应于大脑活动的功能时间窗。这种方法的优势在于可以更好地理解人脑在特定任务期间的运作方式。在这方面，描述功能连接如何随时间变化的多层网络提供了一个比传统方法更丰富的框架。在这个框架中，每个状态节点只与其后续时间点对应的状态节点相连，形成一个链式结构。这种方法为多项研究奠定了基础，并促进了新的测量指标的发展，以识别学习过程中最具影响力的脑区及其如何在功能模块中聚集等。

时变网络的多层模型可用于探索功能波动在静息态或执行指定活动时的作用，其中在后一种情况下需要定义基于任务的脑活动表征。这种分解方法特别有趣，因为可以对不同任务之间或在学习过程中大脑区域相关活动的重构进行映射。换言之，我们可以了解到大脑在不同任务或学习过程中如何重新组织和调整其功能连接模式。

通过使用来自22名执行言语理解任务的人类受试者fMRI数据发现，该框架可用于更好地表征人类的高级语言加工。虽然众所周知，左侧额叶、颞叶和顶叶皮层的活动非常相关，构成了一个功能系统，但当个体执行自然言语理解任务或休息时，这些脑区是如何成为整合的功能系统的一部分尚不清楚。通过识别多层框架中的功能模块，包括将经典模块度最大化到多层域，发现左半球的脑区更倾向于在共激活期间保持较为稳定的活动模式，而右半球的脑区则更倾向于与不同的脑区在不同时间进行协同活动。有人可能会问，是否需要使用如此复杂的计算工具来实现此目的。虽然可以在每个层中分别执行社区(或任何其他网络描述符)分析，但只有通过执行多层分析才能解释社区的连续性，或随时间变化的中心性、影响力、聚类程度等，这是其他单层或聚合方法所没有的一个关键优势。该结果主要基于大脑功能连接的多层分析，揭示了区域专门化和灵活的网络重构能力之间存在着一种权衡，并强调了这种新型分析框架在改善我们对大脑功能动态理解方面的作用。

虽然可以通过时间网络来研究单个任务期间的大脑活动，但最近的研究表明，对应于不同任务的网络可用于对多任务多层拓扑结构的层进行编码。与上述时序网络不同的是，在多任务网络中，不同任务的节点之间的互连关系是基于它们的类别属性，而不是基于时间顺序。该研究方向的结果表明，静息态下观察到的几个区域间的时间模式在不同的任务中保持不变，这表明存在一种与静息态网络结构类似的内在功能网络架构，并受到次要任务相关功能连接的影响。

结构和功能分解

了解大脑结构、功能和动态之间的相互作用是一个长期的挑战。这种新颖的多层框架为同时研究结构和功能信息提供了一个独特的机会(图4)，并且最近已经有人利用这一框架进行了研究。

图4.多层脑网络中的结构-功能示意图。

第一项研究涉及模体(motifs)，即具有特定大小(通常为3或4个节点)的子图，它们在底层系统和一些功能的稳定性中发挥着重要作用。模体的重要性通常通过其相对于网络零模型的出现来估计。Battison等人(2016)利用了网络分析领域的数学进展来研究多重模体。在该研究中，每个多重网络由两个层组成：一层反映了健康受试者脑区之间的解剖连接(从扩散磁共振成像推断)，另一层编码了功能关系(从功能磁共振成像推断)。在这种情况下，多重模体比单层(结构或功能)模体更具信息量。当不同脑区之间存在物理连接且其活动呈现出特定的正相关性时，相应的模体将具有统计学意义。因此，这项工作为功能连接非平凡地受到大脑结构约束的假设提供了进一步的支持。

结论

越来越多的证据表明，我们对人类大脑的理解无法避免地使用了更复杂的多尺度和多层模型。新模型必须考虑大脑在空间和时间维度上的分层组织，以及其功能组织在时域和频域上的变化，同时与底层结构相互作用。网络科学的最新进展促进了多层网络框架的开发，这些拓扑结构能够解释系统单元之间同时存在的不同类型关系及其随着时间的变化情况。未来，我们期望更复杂的结构和动力学模型能够同时解释几种类型的信息。这些模型将整合来自不同领域的多变量信息(例如空间、时间和频率)，跨越从细胞水平到整个大脑区域的不同尺度，旨在揭示结构和动态之间的相互作用如何与脑疾病相关，并影响认知。

参考文献：Manlio De Domenico, Multilayer modeling and analysis of human brain networks, GigaScience, https://doi.org/10.1093/gigascience/gix004

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