摘要

大脑是一个高度复杂的网络。越来越多的证据支持大脑网络中一组重要脑区的关键作用，这些脑区通常被称为大脑的“核心”或“枢纽”区域。这些区域不仅能量消耗较高，而且在神经信息传递方面的效率也极高，因此被称为“富集俱乐部”。富集俱乐部在大脑网络中至关重要，因为它们直接调节不同区域之间的功能整合，并且有助于优化认知过程。在这里，本文回顾了富集俱乐部组织的最新进展，阐述了富集俱乐部在大脑中的基本功能，并探讨了这些核心脑区如何影响大脑的发育及相关疾病的发生。通过图论分析，本文描述了大脑网络构建中的富集俱乐部概念，并阐明了利用神经影像技术研究大脑发育及精神/神经疾病与大脑网络中富集俱乐部现象的关系。

引言

网络是一种形式化的数学模型，用于将复杂系统分解为元素(即节点或顶点)及其相互作用(即边、链接或连接)。将大脑描述为由神经元素及其相互连接构成的网络，称为“连接组”。神经系统的结构尺度从分子到全脑不等，这些元素在脑网络中的关联通常通过四个不同尺度的结构(或功能)连接进行描述：宏观尺度(灰质水平)、介观尺度(神经元亚群水平)、微观尺度(单个神经元水平)和纳米尺度(突触水平)。从网络角度来看，大脑的功能高度依赖于各个尺度上的网络结构。因此，现代网络神经科学中的一些领域根据所使用的数据集(即元素)水平，采用不同的方法来研究大脑连接。近年来，随着无创技术的不断发展，大脑连接性映射变得更加精确，从而使得特定神经系统结构和功能特性能够更好地被表征。

网络的结构在一个被称为图论的数学框架内进行分析(图1)。通过图论，像大脑这样的神经系统可以被描述为现实世界系统在所有尺度(即宏观、介观、微观和纳米)和模态(例如单细胞记录、神经元追踪和神经影像)下的定量和比较模型。从宏观大脑网络的角度来看，人类大脑以一种高效的方式组织起来，以实现信息整合传递，这种组织方式被称为“小世界拓扑”。形成小世界网络的两个假设如下。首先，网络元素的一个子群应形成密集且相互连接的团簇，以确定局部网络的隔离性，这一特性由聚类系数来定义。每个网络元素的聚类系数越高，通常会形成网络社区或模块(图2和表1)。其次，网络中任何一对元素之间的长度或距离(通常由连接强度的倒数定义)应该更短，以实现更高程度的全局整合。小世界拓扑指的是那些聚类系数显著大于(且最短路径长度类似于)随机连接网络的网络，这被称为“小世界性”。然而，小世界拓扑提供的网络架构信息有限，并且在评估、效用和解释方面存在一些缺陷。因此，提出了更合适的网络度量方法(如模块化)来表征局部和全局网络架构。网络模块(即社区)由一组网络元素定义，每个模块内部有大量连接，而模块之间的连接较少。

图1.利用神经影像和神经生理学数据构建脑网络。

图2.图论度量。

表1.图论度量的描述。

从解剖磁共振成像(MRI)中提取的宏观结构脑网络揭示了形态学上相互连接的皮层区域群，这些区域支持不同的脑功能，如语言、运动和视觉功能。通过使用扩散频谱成像和更高分辨率的皮层分区进行的更详细分析，已经识别出了六个结构上不同的模块，包括后内侧和顶叶大脑皮层，以及几个不同的颞叶和额叶模块。一些研究结果表明：(1)大脑网络模块在相邻脑区之间拥有大量相对较短的连接，(2)这些模块通过一组有限的网络节点(称为网络枢纽)相互连接，这些节点在神经信息流中起着核心作用。大脑网络模块中的枢纽区域被定义为具有大量连接的节点，并已在猫、猕猴和人脑中被识别出来。枢纽分为两类：一类是连接网络模块之间的“连接枢纽”，另一类是位于每个网络模块内部的“区域枢纽”。连接枢纽区域的损伤(例如病变)会导致广泛的大脑网络受到更大的影响。

网络中“富集俱乐部现象”的概念源于观察到某些枢纽节点之间的相互连接比其他非枢纽节点更为密集。在其他生物网络(如蛋白质相互作用网络)中，富集俱乐部现象的证据不足，这表明高度连接的节点可能具有更高水平的功能特异性。在这方面，包括科学合作网络在内的多个网络都表现出了富集俱乐部特性，这意味着富集俱乐部节点在以最有效的方式实现全局通信中起着关键作用。在人脑网络中，已经检测到富集俱乐部组织的存在，某些枢纽区域被认为是富集俱乐部成员，这些区域各自形成紧密的子网络。自从在人脑的宏观结构网络中首次发现富集俱乐部组织以来，已有多项研究从成本效率理论、大脑发育与疾病等方面展示了富集俱乐部现象的特征。

本文探讨了富集俱乐部方法在大脑网络中的潜在作用。首先简要总结了支持富集俱乐部拓扑概念的数学背景。然后，回顾了以富集俱乐部和结构神经影像为重点的网络研究背景和最新进展，这些研究主要集中在人脑发育和精神/神经疾病应用领域，这是富集俱乐部研究最广泛的领域之一。最后，本文强调了该工具的有效性及潜在应用前景。

神经元网络的构建

电子显微镜图像的连续重建最初被用于阐明完整的连接组，特别是秀丽隐杆线虫。这种蠕虫的神经元数量相对较少，因此可以手动重建其完整的神经元连接图。然而，这种方法因其劳动密集型的特点而受到限制，特别是对于像哺乳动物大脑这样神经元数量庞大的神经系统。作为研究宏观神经网络的合适选择，磁共振成像(MRI)已被广泛用于定义更大规模神经系统的全脑连接图，从而能够比较不同物种的网络特征。自白质纤维束追踪技术(一种基于MRI的三维重建技术，主要通过扩散张量成像(DTI)并利用大脑中水分子的扩散特性来可视化神经纤维束)问世以来，DTI等无创神经成像方法已被广泛用于宏观大脑网络分析。构建完整全脑网络的其他方法包括功能性成像技术，如fMRI、EEG或MEG，这些技术通过分析不同脑区之间的统计相关性来测量这些区域的连接关系。在这些方法中，结构性神经成像技术(如DTI)在多个方面具有显著优势。首先，DTI技术专门用于提取白质连接，适合进行宏观网络分析，用以研究更大的功能性和结构性大脑子区域(例如布鲁德曼分区)。其次，它可以减少计算复杂性，这种复杂性通常由于大量的网络元素和相互作用而产生。例如，人脑皮层包含约160亿个神经元，小脑中约含690亿个神经元，神经元连接数量超过1012个。DTI具有1-2mm的分辨率，每个体素包含数百万个神经元，因此可以使用合理数量的网络成分(例如52个具有不同解剖分区的布鲁德曼区域)进行全脑网络分析。第三，当与功能性神经成像技术(如静息态和任务态fMRI)结合时，DTI提供了一种直观的方法来研究结构和功能之间的关联。

富集俱乐部检测

Zhou和Mondragon(2004)将富集俱乐部元素定义为一组高度互连的节点，这些节点在网络内形成一个紧密的子网络。富集俱乐部现象的数学描述由富集俱乐部系数ϕ表示如下：

其中，k表示每个网络节点所连接的连接数(即度)；N＞k表示度大于给定值k的节点数；E＞k表示由N＞k个节点组成的子网络中的连接数。需要注意的是，富集俱乐部系数ϕ是度k的函数，因为它对应于由度大于k的节点组成的子网络的密度度量。实际检测过程包括以下步骤：(1)对于一个N×N的网络矩阵(其中N是所有网络节点的数量)，计算每个节点的度(k)；(2)对于每个k(其中1≤k＜N)，移除所有度小于或等于k的节点，构建一个新的N＞k×N＞k子网络；(3)子网络中实际存在的连接数和最大可能连接数分别记为E＞k和N≥k(N≥k-1)/2；(4)富集俱乐部系数ϕ(k)计算为E＞k与N≥k(N≥k-1)/2的比值。在随机连接的网络(例如Erdos-Renyi网络，一种具有泊松度分布的随机网络)中，节点度较高的节点往往具有更高的连接概率。因此，为了评估ϕ(k)的统计显著性，通常将该系数归一化为从一组具有相同度分布的随机不相关网络计算得到的富集俱乐部系数ϕrandom(k)：

其中〈〉表示平均值。如果一个网络的富集俱乐部系数ϕ(k)大于随机网络的平均富集俱乐部系数(即ϕ(k)＞〈ϕrandom( )〉或ϕnormalized(k)＞1)，则认为该网络的子网络在k点的密度高于其随机网络的密度，并且该网络被认为具有富集俱乐部结构。对于加权网络，使用以下公式计算加权富集俱乐部系数ϕw：

其中W＞k表示N＞k×N＞k子网络的权重之和，

(其中1≤l≤E)表示网络连接的权重排序，系数ϕw应该在一组随机网络中进行归一化处理。Alstott及其同事(2014)提出了一种加权网络的统一框架。除了使用网络结构属性(例如网络度)来计算富集俱乐部现象外，Cinelli(2019)还提出了一种使用非结构信息(例如与网络节点相关的社会或技术属性)的广义富集俱乐部框架。Cinelli建议除了使用网络度外，还可以使用任何不同于度的结构度量(例如，节点中心性度量)来评估富集俱乐部的排序。此外，当网络节点具有某些不直接来自网络结构本身的属性时，他提出了两种网络随机化方法：

其中，m为节点元数据的值，

和

分别表示保持度分布不变的重连和元数据重洗后得到的富集俱乐部系数。这种广义化方法可能有助于研究网络中节点元数据的重要性以及拓扑和非拓扑性质之间的关联。

富集俱乐部

人脑中的富集俱乐部组织最初是通过扩散张量成像(DTI)进行研究的，其中从82个皮层和皮层下分区中一致检测到12个双侧富集俱乐部区域，这些区域分布在上顶叶、楔前叶、额上回皮层、壳核、海马体和丘脑。与猕猴、猫和大鼠的研究结果一致，所有脑区域至少有一条连接与富集俱乐部成员相连，这表明这些区域在通过大脑关键区域进行远距离全局信息传递中起着关键作用。通过模拟大脑网络在“攻击”下的受损程度(定义为连接强度的任意减少)，针对特定连接集(例如：(1)仅针对富集俱乐部连接的“定向攻击”，(2)针对枢纽连接的“枢纽攻击”，以及(3)“随机攻击”)的研究表明，网络效率显著下降，尤其是在富集俱乐部攻击中。这些发现强调了与神经病理学相关的连接紊乱的潜在框架。富集俱乐部区域约占所有连接路径的69%，并承担了总通信成本的40%(定义为基于两个区域之间物理长度的流线数量)，这表明这些区域在全局大脑通信中具有高成本和高容量。此外，结构性富集俱乐部区域与静息态功能网络、区域体积、代谢能量消耗、成熟度、时间变异性以及结构-功能关联密切相关，其中每个功能网络在富集俱乐部中的参与程度从最低的3-9%(例如，纹外视觉皮层、运动、感觉和听觉网络)到最高的22%(例如，默认模式网络)不等。这些发现突显了中枢集体结构在大脑社区组织的灵活性和重构性中对整合性认知功能具有重要作用。富集俱乐部神经影像研究的主要结果如表2所示。

表2.富集俱乐部神经影像研究结果总结。

在大脑发育中的应用

富集俱乐部组织在出生前就已经形成。它在整个童年、青春期和成年期持续发展，并在整个生命周期中得以维持。典型发育儿童的智商与富集俱乐部连接性的正相关性比与馈线连接性和局部连接性的相关性更强。尽管新生儿和成人在结构和功能富集俱乐部的发展轨迹上相似，但成人表现出更强的功能性富集俱乐部组织。富集俱乐部连接的成本与产前母体皮质醇水平(孕期母体压力的衡量指标)密切相关；这种效应是女性独有的，这表明富集俱乐部在发育过程中存在性别特异性贡献。利用富集俱乐部分析法研究足月儿和早产儿的发育是一个活跃的研究领域。研究表明，早产新生儿的富集俱乐部区域连接性降低，而妊娠期较长的儿童与妊娠期较短的儿童相比，表现出更高效的结构网络和更高的富集俱乐部连接性。相反，有研究显示，与早产相关的富集俱乐部特征在学龄儿童中保持不变，或者在成年人中更为显著。这些发现强调了儿童大脑的整体拓扑特征与较长的妊娠期相关，而较短的妊娠期对儿童富集俱乐部组织的影响并不显著(表2)。综上所述，结构和功能富集俱乐部框架提供了一种绘制与年龄相关大脑发育模式的方法，并回答了几个关键问题：(1)“核心”区域在大脑发育中的关键作用是什么？(2)富集俱乐部组织的改善能否促进大脑功能的提升？(3)与富集俱乐部连接相比，外围连接是否仅对大脑功能起到补充作用？实证研究表明，在发育的大脑中，富集俱乐部区域在大脑网络的演化过程中起着核心作用。然而，未来研究需要解决与网络发展相关的关键挑战，包括：(1)结构和功能富集俱乐部在发育阶段的精确映射，(2)异常富集俱乐部发展的神经基础，以及(3)富集俱乐部区域相对于非富集俱乐部区域在网络发展中的优势。

临床表现：精神疾病

精神分裂症患者的大脑结构和功能网络均表现出富集俱乐部组织，这表明大脑连接性改变的影响更多地集中在富集俱乐部连接，而不是馈线或局部连接。DTI和白质纤维束成像结果显示，精神分裂症患者的富集俱乐部区域连接密度降低，而未患病同胞的富集俱乐部密度介于患者和健康对照组之间，而且其子女的富集俱乐部连接密度则低于健康对照组。这些发现在具有高精神病临床风险的受试者中得到了重复验证。此外，富集俱乐部连接密度的降低与全局通信能力(即网络效率)的下降相关，从而导致患者的结构与静息态功能连接之间的关联更强。重要的是，患者的大脑功能变得更加依赖于其结构连接，功能活动受到了更多的限制和约束，不像健康的大脑那样灵活和动态，这通常是由于精神疾病影响大脑网络所导致的结果。此外，富集俱乐部连接性的增加与精神分裂症患者随时间推移在整体功能上的积极变化相关联。在重度抑郁症(MDD)和老年抑郁症患者中，富集俱乐部节点之间的连接性低于健康对照组，其中较高的富集俱乐部连接性与较低的症状严重程度评分(即汉密尔顿抑郁评定量表)相关。然而，MDD患者的缓解与馈线-局部子网络的关联性比与富集俱乐部连接的关联性更强，这表明治疗对MDD患者非核心脑区的代偿作用可能更明显。Ball及其同事(2017)报告称，ASD患者的富集俱乐部连接与年龄呈倒U型关联，这与健康对照组相似。虽然神经发育障碍(如注意缺陷多动障碍(ADHD)和自闭症谱系障碍ASD)的表型在临床共病方面有显著重叠，但ADHD和ASD儿童在富集俱乐部和非富集俱乐部连接方面表现出不同的模式。此外，双相情感障碍(BD)患者的全局网络效率降低，但大脑枢纽与富集俱乐部区域的连接强度未见显著差异，这表明异常网络组织可能并不特定于BD的核心系统。然而，有研究发现，BD患者的富集俱乐部与馈线连接密度降低，而富集俱乐部连接性增加。

临床表现：神经系统疾病

在阿尔茨海默病(AD)患者中，富集俱乐部组织更占优势，最近的一项研究表明，早发型AD患者的富集俱乐部连接性(通过连接两个区域的纤维密度测量)有所下降。然而，在AD患者中，低度区域(连接较少的区域)而非富集俱乐部区域，与网络破坏的关联性更强。这表明，在这种神经退行性疾病中，外周连接可能更易受损，并且可能对认知衰退产生影响。此外，全面性强直-阵挛癫痫发作患者的富集俱乐部连接性降低，这与病程较长和发作频率较高相关。在多发性硬化症患者中，富集俱乐部区域的结构连接性降低，其中富集俱乐部连接性的下降与行动能力、手部功能、信息处理速度和认知障碍相关。在创伤性脑损伤(TBI)患者中，局部连接强度增加，但富集俱乐部连接性降低。这些结果在认知受损和未受损的职业拳击手中也得到了重复验证。这些结果表明，在TBI后，外周子网络可能会补偿生物学上高成本的富集俱乐部子网络。最后，在脑小血管疾病患者中观察到富集俱乐部区域的结构连接性降低，这与精神运动速度和执行功能呈正相关。然而，一项纵向研究发现，富集俱乐部区域的连接中断并未随时间产生特定影响。

富集俱乐部对脑部疾病的影响

高度互连的网络枢纽区域通常会形成富集俱乐部。一项使用功能性神经影像数据的共激活网络元分析显示，网络模块、小世界性和富集俱乐部等拓扑特征在精神和神经脑疾病中通常是一致的。然而，病变更可能出现在枢纽区域而非外围区域，其中富集俱乐部区域的病变发生率是外围网络节点的两倍。这些发现表明：(1)大脑区域在脑网络架构中的功能并不均等，(2)大脑疾病与中枢脑区域(如富集俱乐部)的损伤关联性更强，(3)网络富集俱乐部的破坏可能是多种脑部疾病的共同特征。值得注意的是，特定脑功能障碍与网络富集俱乐部区域之间的关系取决于病变的“位置”。例如，虽然精神分裂症和AD在病变的枢纽分布上有相似之处，但与每种疾病更密切相关的区域分别位于精神分裂症的额叶和扣带区域，以及AD的内侧颞叶和顶叶区域。

总结

生物网络元素的功能作用因其解剖位置而异。中枢神经系统的这种差异化功能组织通常与网络系统的特定功能(如感觉运动功能、心理活动和行为)相关联。“功能专门化”的概念得到了各种神经生理学、解剖学和无创神经影像学结果的支持，并构成了认知的理论神经基础。然而，人类认知的复杂性引发了一个问题：功能专门化的单元如何以最佳方式相互通信？研究人员用来理解神经系统(如大脑)的概念框架源于这样一种观点，即个体神经元素在功能上是整合的，并以协调的方式组织高阶脑活动(如感觉识别、情绪、语言处理和社会认知)。从复杂网络理论的角度研究了功能分离和结构整合的生物系统的组织。网络科学或图论揭示了来自不同神经元素的动态功能相互作用的结构基础，并定义了结构拓扑如何产生模块化的大脑功能。大脑中存在对神经网络功能专门化至关重要的元素，称为枢纽。枢纽区域以神经成本为代价产生高效的神经信息流。它们具有更多或更高水平的连接，特别是对于长距离连接，展示了枢纽元素的“富集”特性，从而形成“富集俱乐部”。

富集俱乐部分析和全脑解剖网络分析通常基于DTI和纤维束追踪等神经影像技术。尽管这些技术正在迅速发展，但神经成像的内在性质仍然是一个未解之谜。首先，纤维束追踪是一种确定性方法，通常从种子点提供一对一的连接，但可能会遗漏交叉、分裂和/或分支的纤维束。虽然概率算法已被用作解决此问题的替代方法，但可能会检测到其他假阳性连接。这种方法可能无法全面评估富集俱乐部的检测和连接，因为与富集俱乐部相关的纤维束对假阳性和假阴性纤维束相对不敏感。然而，馈线和局部连接高度依赖于纤维束成像的质量，并且可能对富集俱乐部区域的外围连接产生更大的影响。因此，未来需要开发更高质量的纤维束追踪算法。其次，与传统的图论分析类似，富集俱乐部组织相对依赖于从DTI得出的结构连接定义。例如，流线型纤维束的数量通常用于富集俱乐部和其他网络度量的检测。除了与纤维追踪过程中参数调整相关的流线变化外，建议研究神经元追踪作为真实连接与流线数量或其他变化(例如沿纤维束的标量度量，如分数各向异性)之间的关联。第三，从神经影像中提取的结构和功能富集俱乐部组织与遗传变异、结构-功能耦合和代谢密切相关。因此，富集俱乐部区域的高成本和核心作用可能是基于这些核心区域的高代谢能量消耗，并与某些与代谢相关的基因表达模式相结合。这可能导致更高水平的功能和结构连接，具有更大的灰质体积和改善的白质微结构，从而建立大脑结构和功能之间更紧密的关系。为了确定大脑中富集俱乐部形成的后果，需要包括遗传、代谢、微生物学测量和神经影像在内的多种模态来阐明大脑富集俱乐部组织的综合意义。第四，基于图论的脑网络分析可以用来研究富集俱乐部组织结构，但它依赖于给定网络在多个层次上的感兴趣尺度(即全局、模块或局部网络组织)。因此，在单个区域水平上检测富集俱乐部架构通常与大脑网络的模块化或全局特性相关联。除了从富集俱乐部架构中获得的全局通信效率(即作为连接枢纽的作用)外，富集俱乐部节点通常会形成子网络社区或模块，这些子网络具有相对稀疏连接的节点集(即外围节点)。每个富集俱乐部节点的影响(如在精神和神经疾病中)可能对网络中的参与模块而非单个节点本身(即作为枢纽的作用)产生影响。因此，在中间网络(即模块)和单个富集俱乐部节点水平上的分析对于扩展这些核心和富集网络单元的效用至关重要。重要的是，网络模块或社区的检测依赖于所应用的优化算法，通常会导致非唯一的网络细分，这可能会限制与特定富集俱乐部节点相关的一致模块化结构的无偏性解释。开发最佳模块化检测技术对于理解高阶网络结构水平上富集俱乐部节点的弹性和脆弱性至关重要。第五，富集俱乐部由一组核心脑区组成，这些区域相对不易受到外部攻击(即脑疾病)的影响，因为大脑具有多种神经资源(即高成本)。这表明，当攻击超过对外部损伤的抵抗力和耐受性(即临界点)时，富集俱乐部异常更容易被检测出来。因此，除了传统的图论度量外，大脑网络的富集俱乐部研究应更加关注确定外部攻击超过临界点的阈值(即某种疾病的发生)。

综上所述，本文阐述了富集俱乐部组织如何应用于神经系统以揭示与大脑发育和疾病相关的神经解剖学联系。网络神经科学研究大脑的结构、功能、行为和认知。鉴于典型临床研究的统计功效较弱，从多中心并使用多模态技术来系统收集大规模的数据集(例如人类连接组计划)，对于全面评估富集俱乐部组织现象以及深入理解大脑发育和疾病中的神经架构至关重要。此外，理解这些脑网络数据集所面临的一个重要挑战是弥合核心脑区的拓扑发现与其计算解释的生物学意义之间的差距。

参考文献：Dae-Jin Kim, Byoung-Kyong Min, Rich-club in the brain’s macrostructure: Insights from graph theoretical analysis, Computational and Structural Biotechnology Journal, Volume 18, 2020, Pages 1761-1773, ISSN 2001-0370, https://doi.org/10.1016/j.csbj.2020.06.039.

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