近日，恒瑞医药的针对慢性乙型肝炎的小核酸疗法要准备开启一项多中心、随机、开放、平行设计的 II 期研究,旨在评估 HRS-5635 注射液单独或与其他药物联合治疗慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性二期临床实验。去年开启的1期，今年就要准备2期实验了。
咱们国家现在有2000万到3000万的慢性乙肝患者。目前治疗乙肝的主力药物是核苷类药物，它们主要是通过干扰乙肝病毒复制的过程来控制病情。但是，这些药物有个问题，就是一旦停药，病毒就容易卷土重来，而且需要患者天天吃，很多人坚持不下来。
乙肝治疗的终极目标是实现功能性治愈，甚至是完全治愈，但目前还没有药物能做到这一点。如果能够开发出达到这个目标的药物，那对患者和社会都是巨大的福音。
现在，有一种叫做siRNA的技术，它利用RNA干扰的原理，专门针对乙肝病毒的mRNA下手，破坏病毒的复制和蛋白合成，这样一来，病毒颗粒的形成就被有效阻止了。siRNA治疗后，患者肝里的病毒复制活动会大大减少，这可能是我们目前最接近乙肝功能性治愈的希望了。
今日，学习一下，恒瑞医药针对乙肝治疗的小核酸疗法最新已公开专利。专利显示备选化合物较多，靶区也多个位置。
修饰模式
正义链（有义链）：做了7，8，9-位氟代和5，7，8，9-位氟代的对比，递送采用NAG0052。
反义链：采用2，4，6，10，12，14，16，18-位氟代修饰，在第7号位置引入防脱靶修饰。
通过一系列的体外和体内组织分布实验，筛选出了几个较好化合物
实验结果见表31。结果表明, C56BL/6J小鼠组织分布实验中, TRD007970、TJR100259和TJR100410反义链肝肾暴露量比分别为: 9.44, 29.38和3.49,肝肾暴露量比值大提示在靶器官(肝脏)浓度较高,非靶器官(肾脏)浓度较低。因此,同等剂量下, TJR100259展现出高于TRD007970的肝肾比, TRD007970展现出高于TJR100410的肝肾比,提示TJR100259的出现肾脏毒性的风险低于TRD007970, TRD007970的出现肾脏毒性的风险低于TJR100410。
整体而言，恒瑞医药的小核酸疗法在乙肝治疗领域展现出巨大的潜力，可能为乙肝患者带来功能性治愈的新希望，对社会和公共卫生具有深远的意义。随着II期临床试验的推进，我们期待看到这一疗法更多的疗效和安全性数据。
