Oocyte quality and aging
作者：Ali Reza Eftekhari Moghadam, Mahin Taheri Moghadam, Masoud Hemadi, and Ghasem Saki
发表期刊：JBRA Assist Reprod.
发表时间：April 15, 2021

摘要
众所周知，由于卵子的质量和数量随年龄相关的变化，女性的生育能力在生命的第四个十年期间会降低；尽管今天尝试怀孕的女性年龄在36至44岁之间有了显著增加。生殖衰老的原因和这一现象的生理方面仍然是一个谜。随着女性年龄的增长，在辅助生殖技术（ART）中，我们观察到获取的卵子数量和质量以及卵巢滤泡储备显著下降。这是由于纺锤体装置中断、氧化应激和线粒体损伤等因素导致的非整倍体增加所致。本综述的目的是研究有关衰老过程影响卵子质量和女性生殖能力的潜在作用的数据。我们呈现了当前的证据，显示随着年龄的增加卵子质量下降，与女性生殖结果的降低有关。衰老过程复杂，由许多控制细胞和生物体寿命的因素引起。尽管负责降低卵子质量的因素尚不清楚，但本综述集中讨论了卵巢滤泡环境、卵子结构及其细胞器的潜在作用。寻找优化卵子质量和改善与衰老相关的不育女性的临床结果的方法。

1.引言
人类女性生殖系统的衰老速度比身体的任何其他系统都快。根据人口研究和报告，女性的生育能力随年龄的增加而降低，与其他物种类似（Wood, 1989）。在1970年至2006年间，35岁以上首次生育的女性数量从1/100增加到1/12（Cil et al., 2015）。女性的生育能力在20多岁达到高峰，30多岁末期开始下降，尽管月经周期规律，但在平均50-51岁绝经（te Velde & Pearson, 2002）。体外受精（IVF）研究表明，母亲的年龄是导致显著临床结果的一个重要原因（Tan et al., 2014）。而在1970年至2002年间，30岁以上首次生育的女性比例增加了6倍（Crawford & Steiner, 2015）。根据一个基于超过120,000次辅助生殖技术（ART）的美国报告，<35岁女性每次胚胎移植的成功分娩率从43.2%降至41-42岁女性的15.1%，>42岁女性为5.9%（Wright et al., 2005）。今天，在发达国家，由于女性推迟怀孕的决定，家庭面临女性衰老相关的不孕问题（Balasch, 2010）。尽管神经内分泌和子宫因素已定义良好，但卵巢和卵巢滤泡是生殖衰老的突出调节器。在人类中，卵巢滤泡库的变化和卵巢储备的减少是女性生殖能力下降的主要原因（Faddy, 2000）。这一说法通过年轻女性的卵子捐赠来克服与年龄相关的不育得到证实（Sauer et al., 1990; te Velde & Pearson, 2002）。在胎儿发育的第五个月，卵巢滤泡库的大小估计为700万个卵原细胞（Sadler, 2011）。此时，大量的卵原细胞以及原始卵母细胞变成萎缩，除了少数靠近卵巢表面的外。幸存的卵原细胞进入第一次减数分裂的前期并转变为原始卵母细胞，被平面上皮细胞包围形成原始滤泡库（Pepling, 2006）。原始卵母细胞在所谓的双线期阶段的前期停滞，并在达到青春期之前不完成它们的第一次减数分裂。出生时，有一百万的原始滤泡存在，这个数字将通过萎缩消失。在儿童期，这个数字在月经初潮时达到大约300,000（Faddy et al., 1992）。在过去的几十年中，关于卵巢生殖细胞的起源和一生中的卵子发生存在争议，这表明在小鼠卵巢和成年人中的新卵子发生（Bukovsky, 2011; de Souza et al., 2017）。在女性的生殖生命周期中，在内外卵巢因素如细胞因子、生长因素和性腺类固醇的影响下，滤泡离开静息池定期进入生长池（Pangas, 2007）。因此，滤泡对这些刺激和调节信号的反应不同（Craig et al., 2007）。由于卵巢滤泡库随年龄呈指数级减少，38-39岁及以上的下降更为显著（Faddy et al., 1992）。

因此，根据上述观察，需要精确关注滤泡/卵子的细胞和分子方面的评估。首先，一些卵子及其周围细胞在静止期（双线期阶段）停留约40年或更长时间，尚不清楚这个阶段如何保持细胞抵抗环境影响（Absalan et al., 2017; Sadler, 2011）。母亲年龄增加直接与胎儿的染色体异常相关这一事实证实了随着年龄增长原始卵母细胞易受损害（Sadler, 2011）。其次，成熟卵子的生长依赖于卵巢所有部分之间的精细交叉通讯信号。与年龄相关的不育是一个多因素过程，理解影响滤泡/卵子衰老的因素需要比较基于卵巢以外的组织和器官的衰老机制理论的研究（Hamet & Tremblay, 2003）。卵子的超微结构变化，如减数分裂纺锤体中断和透明带硬化，是与年龄相关的生育能力下降的一些因素（Eftekhari Moghadam et al., 2018）。此外，老年妇女更容易出现子宫问题、激素变化、子宫内膜异位症、肌瘤和盆腔感染等获得性状况（Schwartz & Mayaux, 1982）。对于卵巢衰老最相关的理论，传达了卵子及其周围细胞清除活性氧化物种（Sousa et al., 2015）能力的减少，这是衰老中最重要的细胞损伤诱导因子（Harman, 2006）。卵子的活跃DNA修复装置丧失、生物能量状态和线粒体损伤是滤泡/卵子衰老现象的可能性（Titus et al., 2013）。其他可能的机制，如可能导致老年卵巢中生殖细胞丧失的分子途径，定义不清（Ben-Meir et al., 2015）。

在本文中，我们回顾了关于人类和小鼠模型的滤泡/卵子基本的与年龄相关的方面、卵巢微环境以及氧化应激在逐步生殖衰老中的作用的研究。

2.卵巢衰老
像身体的每一个器官一样，卵巢组织也会经历衰老过程。每天，都有一定数量的原始滤泡从静息的滤泡库（卵巢储备）中被激活，进入更多的生长过程，这一过程称为滤泡发生。这一行动大约需要16-24周，在此期间，卵母细胞及其周围的体细胞经历一系列变化，最终形成一个具有囊腔的滤泡以释放成熟的卵子（Baird et al., 2005）。随着年龄的增长，原始滤泡的招募比例增加，与卵巢储备呈反比（Orisaka et al., 2009）。卵巢滤泡对于维持女性性腺的内分泌功能以及生育能力至关重要，因此组织中滤泡的数量控制着卵巢的寿命（Tilly & Sinclair, 2013）。在老年女性中，滤泡似乎比年轻女性更早地进入生长阶段。这种情况可能说明了滤泡衰老的定量和定性特征（Westergaard et al., 2007）。研究表明，生殖衰老期间早期滤泡期间报告的FSH血清水平增加，增加了卵巢滤泡储备最终减少的现象（Richardson & Nelson, 1990; te Velde & Pearson, 2002）。然而，对于FSH血清水平上升的转基因小鼠模型的研究表明，这种激素的升高降低了优质受精卵的比例，而没有显著改变卵巢滤泡库（McTavish et al., 2007），从而表明了这种激素在卵巢衰老相关变化中的复杂作用。抗穆勒管激素（AMH）是一种不属于垂体-性腺轴的140kDa糖蛋白，由生长中的未选中滤泡的颗粒细胞分泌。血清水平准确反映了囊腔滤泡库的大小，代表了剩余原始滤泡的数量。AMH是目前可用的、对于几种临床病例评估卵巢储备最有效的检测方法。此外，AMH在预测生殖寿命、卵巢功能障碍以及抗癌治疗或卵巢手术影响方面也起作用（Broer et al., 2014）。滤泡液中AMH浓度与胚胎植入率之间存在正相关，但其与滤泡衰老的定性方面的关系仍需阐明（Fanchin et al., 2007）。

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