普通两样本孟德尔随机化仍能发一区！ | 孟德尔随机化周报（1.03-1.09）

欢迎报名2024年孟德尔随机化方法高级班课程！

郑老师团队开设的孟德尔随机化高级班2024年1月20-21日开课，欢迎报名

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，1.03-1.09共发表52篇相关主题论文，其中共14篇医学1区，14篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：缺血性卒中后肥胖与功能结局

研究目的：采用孟德尔随机化研究腹部肥胖(腰臀比[WHR])和整体肥胖(体重指数[BMI])与缺血性卒中后功能结局的因果关系。

方法：WHR和BMI的遗传仪器来自目前最大的全基因组关联研究荟萃分析，该荟萃分析来自人体测量学性状遗传调查联盟和英国生物样本库(N max = 806,834)。采用卒中发病后3个月时改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评分评估缺血性卒中后的功能转归，mRS >2分(mRS 3 ~ 6分)定义为功能转归不良。我们从缺血性卒中功能结局的遗传学网络(N = 6,021)中提取了不良功能结局的相应遗传估计值。我们采用随机效应逆方差加权法作为主要分析方法。

结果：遗传预测的较高腰臀比(每0.09个比值单位)与缺血性卒中后不良功能结局相关(mRS 3 ~ 6分，OR = 1.48;95% ci = 1.03 ~ 2.13;P = 0.033)。敏感性分析的结果在方向上保持一致。相反，遗传学预测的BMI(每4.8 kg/m2)与缺血性卒中后不良功能结局无关(OR = 1.01;95% ci = 0.75 ~ 1.36;P = 0.937)。

结论：本研究提供了遗传学证据支持腹部肥胖对缺血性卒中后功能恢复有害的假设。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：主要血脂和脂蛋白水平与血压升高风险:一项孟德尔随机研究

研究目的：定量核磁共振(NMR)代谢组学技术提供了脂蛋白颗粒浓度的详细测量。代谢功能障碍通常代表增加心血管疾病(cvd)风险的一系列疾病，包括血脂异常、高血压和糖尿病。然而，血脂谱与血压(BP)之间的因果关系尚不明确。我们进行了一项孟德尔随机化(MR)研究，以理清主要脂质、脂蛋白颗粒和循环代谢物对血压和脉压(PP)的潜在因果效应，并对其进行排序。

方法：我们采用英国生物样本库中与主要脂质、脂蛋白颗粒和其他代谢物相关的单核苷酸多态性(snp)作为工具变量。BP和PP的汇总数据来自成人健康和老龄化的遗传流行病学研究(GERA)队列。采用两样本MR和MR贝叶斯模型平均法(MR- bma)进行因果关联分析和排序。

结果：遗传预测的TG是主要脂质中导致收缩压(SBP)和舒张压(DBP)升高的可能性最大的暴露因素，边际包含概率(MIPs)分别为0.993和0.847。在大多数脂蛋白及其包含的脂质(包括主要脂质)中，遗传型高TG的小高密度脂蛋白(S_HDL_TG)与收缩压和舒张压升高的相关性最强，MIPs分别为0.416和0.397。HDL胆固醇(HDL_C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL_C)是主要脂质中PP升高的潜在原因(HDL_C的MIP = 0.927, LDL_C的MIP = 0.718)。在亚脂蛋白中，遗传预测的致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒(即亚极低密度脂蛋白(VLDL)，中密度脂蛋白(IDL)和LDL颗粒)最有可能对PP增加产生因果影响。

结论：本研究为血脂与血压指标的因果关系提供了遗传学证据。然而，对收缩压、舒张压和脉压的效应大小因脂质成分和大小而异。了解这一潜在关系可能有助于了解血脂综合管理对血压控制的潜在益处。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：生殖性状对子宫平滑肌瘤风险的遗传贡献:一项大规模的全基因组交叉性状分析

背景与目的：虽然在流行病学调查中发现女性生殖特征与子宫平滑肌瘤之间的表型关联，但这些复杂表型背后的共同遗传结构仍不清楚。探讨生育特征(初潮年龄、自然绝经年龄和初产年龄)与子宫平滑肌瘤的共同遗传基础、多效性和潜在因果关系

研究设计：利用大规模的全基因组关联研究，在欧洲血统的女性中进行，包括初潮年龄(N = 329,345)，自然绝经年龄(N = 201,323)，第一次生育年龄(N = 418,758)和子宫平滑肌瘤(N病例/N对照= 35,474/267,505)，我们进行了全面的全基因组交叉性状分析，系统地检查生殖性状和UL之间的共同遗传影响。

结果：子宫平滑肌瘤与初潮年龄(rg = -0.17, P = 3.65 × 10-10)、自然绝经年龄(rg = 0.23, P = 3.26 × 10-07)和初产年龄(rg = -0.16, P = 1.96 × 10-06)存在全局遗传相关性。我们进一步揭示了13个基因组区域与自然绝经时的年龄和子宫平滑肌瘤有显著的局部相关性。跨性状荟萃分析确定了23个共享位点，其中3个为新发现。全转录组关联研究发现15个共享基因，靶向消化系统、外/内分泌系统、神经系统和心血管系统组织。孟德尔随机化结果显示，遗传预测的初潮年龄较晚(OR = 0.88, 95% CI = 0.85 ~ 0.92, P = 1.50 × 10-10)或初产年龄较晚(OR = 0.95, 95% CI = 0.90 ~ 0.99, P = 0.02)与子宫平滑肌瘤发病风险降低存在因果关系，遗传预测的自然绝经年龄较晚与子宫平滑肌瘤发病风险增加存在因果关系(OR = 1.08, 95% CI = 1.06 ~ 1.09, P = 2.30 × 10-27)。未发现反向因果关系。

结论：我们的工作强调了潜在的生殖特征和子宫平滑肌瘤的共享遗传影响以及显著的因果联系。"研究结果表明，早期识别女性生殖危险因素可能有助于启动策略，降低潜在的子宫平滑肌瘤风险。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：肠道微生物群、循环细胞因子与痴呆:一项孟德尔随机化研究

研究目的：已有研究表明肠道菌群可能与痴呆相关。然而，肠道微生物群与不同类型痴呆之间的因果效应，以及细胞因子是否在其中发挥中介作用尚不清楚。

方法：从大规模全基因组关联研究(GWAS)的汇总数据中识别出肠道菌群、细胞因子和5种痴呆类型，包括阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VD)和帕金森病痴呆(PDD)。我们使用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究了肠道微生物群、细胞因子和5种痴呆之间的因果关系。采用逆方差加权(IVW)作为主要统计方法。此外，我们探索了细胞因子是否在从肠道菌群到痴呆的通路中发挥中介因子的作用。

结果：肠道菌群遗传易感性与痴呆之间存在20个正因果效应和16个负因果效应。此外，细胞因子与痴呆之间存在5个正因果效应和4个负因果效应。细胞因子不作为中介因子。

结论：肠道菌群和细胞因子与5种痴呆均存在因果关联，细胞因子似乎不是肠道菌群到痴呆通路的中介因子。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：肿瘤坏死因子介导PM2.5对骨密度的影响:炎症蛋白质组孟德尔随机化和共定位分析

研究目的：评估PM2.5对人体骨密度(BMD)的因果效应，探讨炎症相关蛋白介导的可能机制及比例。

方法：采用连锁不平衡评分(LDSC)评估PM2.5与骨密度的遗传相关性，采用两样本孟德尔随机化(TSMR)评估PM2.5与骨密度的因果关系。采用两步孟德尔随机化(MR)方法评估炎症相关蛋白在PM2.5与骨密度因果关联中的潜在作用。多变量孟德尔随机化(MVMR)研究旨在进行中介分析，排除可能的混杂因素，并计算中介比例。随后，我们使用贝叶斯共定位分析来整合磁共振结果。最后，使用药物靶点MR设计，我们评估了肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂在骨质疏松(OP)治疗中的潜在用途。

结果：PM2.5对骨密度有负向影响(Inverse variance weighted β [β] = -0.288, 95% CI: -0.534 ~ -0.042, P <0.05)。PM2.5与TNF呈正相关(IVW β = 1.564, 95% CI: 0.155 ~ 2.973, P <与原激肽-1 (TAC-1)呈负相关(IVW β = -1.654, 95% CI: -3.063 ~ -0.244, P <0.05)。TNF与骨密度呈负相关(Wald比值β = -0.082, 95% CI: -0.165 ~ 0.000, P <0.05)， TAC-1与骨密度呈正向因果关联(IVW β = 0.042, 95% CI: 0.007 ~ 0.077, P <0.05)。调整TNF和TAC-1后，PM2.5与骨密度无因果关联(IVW β = -0.200, 95% CI: -0.579 ~ 0.179, P >0.05)。调整PM2.5和TAC-1后，TNF与骨密度仍存在负向因果关联(IVW β = -0.089, 95% CI: -0.166 ~ -0.012, P <0.05)。在最终的药物-靶点MR研究中，我们观察到了抑制TNF/TNF受体1 (TNFR1)对BMD的保护作用。阻断TNF/TNF受体1 (TNFR1)使循环c反应蛋白(CRP)每降低10%，骨密度的β值为0.540 (95% CI: 0.040 ~ 1.040)。

结论：我们发现PM2.5与骨密度之间存在负向因果关联，并且这种因果关联是由TNF介导的。药物靶点MR的结果确实支持TNFR1作为普通人群中预防OP的一个有前景的靶点。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：义齿的使用和心脏代谢疾病的风险:观察性和孟德尔随机化分析

研究目的：义齿的使用可能会潜在地增加心血管代谢疾病(CMDs)的风险，但这些关联的偶然性和强度目前尚不清楚

方法：来自英国生物样本库的495 938名参与者被纳入观察性分析。采用连锁不平衡评分(LDSC)回归和孟德尔随机化分析，评估义齿使用的遗传易感性与冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭(HF)、任何卒中(AS)、缺血性卒中、出血性卒中、2型糖尿病(T2D)及相关临床危险因素的相关性。

结果：在观察性分析中，使用义齿与各种cmd的风险增加14% ~ 25%相关。LDSC分析发现，义齿使用与cmd呈正相关(rg为0.21 ~ 0.38)。义齿使用的遗传易感性与HF[比值比:1.49(1.20-1.83)]和T2D[比值比:1.11(1.01-1.24)]的风险升高相关。通过将义齿使用的遗传汇总数据与龋齿的临床测量指标龋齿总数(sum of decayed, missing, and filled tooth surface, DMFS)进行整合，遗传决定的义齿使用/DMFS也与AS的风险增加相关[1.21(1.04-1.40)]。此外，遗传预测的义齿使用/DMFS与已知的心脏代谢危险因素显著相关，包括HDL胆固醇，甘油三酯，腰围，腰臀比和身高。

结论：我们的研究支持义齿使用的遗传易感性与HF、AS、T2D和相关临床危险因素之间的潜在因果关联。这些发现可能为针对口腔疾病和cmd的预防和干预策略提供信息。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：脂质代谢特征和偏头痛风险的孟德尔随机化研究

研究目的：血脂与偏头痛之间的关系存在争议。然而，随机对照试验提示，他汀类药物可能对预防偏头痛有效。本研究旨在探讨脂质代谢与偏头痛风险之间的关系。

方法：从全基因组关联研究(GWAS)汇总数据中提取与血脂性状及靶向APOB、CETP、HMGCR、NPC1L1和PCSK9的降脂药物效果相关的单核苷酸多态性(snp)。GWAS汇总数据分别来自全球脂质遗传联盟(Global lipid Genetic Consortium, GLGC)、英国生物样本库(UK Biobank)和FinnGen研究。采用孟德尔随机化(MR)分析评估血脂特征和降脂药物与偏头痛风险的关系。

结果：在血脂方面，发现与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平相关的snp与偏头痛、先兆偏头痛(MA)或无先兆偏头痛(MO)无关。此外，与高LDL-C水平相关的HMGCR基因型与偏头痛(OR = 1.46, p = 0.035)和MA (OR = 2.03, p = 0.008)的风险增加相关;然而，与高LDL-C水平相关的PCSK9基因型与偏头痛(OR = 0.75, p = 0.001)和MA (OR = 0.69, p = 0.004)风险降低相关;与高LDL-C水平相关的APOB基因型与MO风险降低相关(OR = 0.62, p = 0.000)。

局限性：对实际死亡原因的潜在错误分类、样本不具有代表性，以及在解读MR分析中产生的关联大小时存在潜在错误。

结论：脂代谢特征与偏头痛发病风险存在关联。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：肠道微生物群和结核病之间的因果关系:一项双向双样本孟德尔随机化分析

研究目的：越来越多的观察性研究和临床试验证据表明肠道菌群与结核病(TB)相关。然而，两者之间是否存在因果关系以及因果关系是否具有双向性尚不清楚。

方法：采用双向双样本孟德尔随机化(MR)分析。肠道菌群的全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)汇总统计数据来源于MiBioGen联盟，结核病及其特定表型[呼吸道结核(respiratory tuberculosis, RTB)和肺外结核(extrapulmonary tuberculosis, EPTB)]的GWAS汇总统计数据来源于英国生物样本库和FinnGen联盟。从门到属共分析了195个细菌类群。采用逆方差加权法(IVW)、MR- egger回归、最大似然法(ML)、加权中位数法和加权模态法进行MR分析。采用异质性检验、水平多效性检验和留一法检验因果估计的稳健性。

结果：在英国生物样本库数据库中，我们发现11个细菌类群与结核病有潜在的因果关系。三个细菌类群属,Akkermansia, family.Verrucomicrobiacea, order.。Verrucomicrobiales在FinnGen数据库中进行验证。基于FinnGen数据库的结果，本研究发现RTB和EPTB的肠道微生物分布特征存在显著差异。4个细菌类群属LachnospiraceaeUCG010,genus.Parabacteroides,genus.RuminococcaceaeUCG011, and order.。芽孢杆菌属是RTB和TB的共同特征。芽孢杆菌具有保护作用。此外,家庭。拟杆菌属。拟杆菌属是肺外结核病和结核病的共同特征，与较高的肺外结核病风险呈正相关。在反向MR分析中，没有发现因果关系。工具变量(IVs)和水平多效性均不显著。

结论：这项大规模的MR-PheWAS发现了一系列可能受端粒长度影响的健康结局，并提示端粒长度的易感性可能因疾病类别而异。

9.中国学者文章介绍（九）

文章题目：利用孟德尔随机化确定肠道微生物群和发作性睡病1型之间的双向因果关系

研究目的：发作性睡病1型(NT1)以猝倒和食欲素缺乏为特征，是一种罕见且常使人衰弱的神经系统疾病。人们已经注意到它与肠道微生物群有关联，但确切的因果关系仍不清楚。

方法：我们开展了一项全面的双向孟德尔随机化(MR)研究，分别利用MiBioGen联盟和FinnGen联盟的基因数据集，严格研究肠道微生物群和NT1之间的因果关系。采用逆方差加权(inverse-variance weighted, IVW)法获得主要MR估计值，并辅之以Cochran’s Q法、MR- egger法、MR多效残差和离群值法、留一法和遗传共定位法等敏感性分析。

结果：Blautia (P=4.47E-5)、Collinsella (P=0.036)、Gordonibacter (P=0.047)、Hungatella (P=0.015)和Lachnospiraceae UCG010 (P=0.027) 5个属的相对丰度增加可能与NT1发病风险降低相关。相反，β -变形菌纲(P=0.032)、别普雷沃菌属(P=0.009)和瘤胃菌属6 (P=0.029)相对丰度的增加可能增加NT1的风险。NT1的发病可能导致真杆菌属(Eubacterium eligens)组的相对丰度降低(P=0.022)，而家族XI (P=0.009)、Hungatella (P=0.005)、Prevotella (P=0.013)和未知属id的相对丰度增加。2001(P = 0.019)。在所有敏感性分析中，这些发现仍然稳健。

结论：肠道特定菌群与NT1之间存在双向因果关系，提示微生物-肠-脑轴在NT1病理过程中的重要作用。

10.中国学者文章介绍（十）

文章题目：特应性皮炎和精神疾病之间的因果关系:一项双向双样本孟德尔随机化研究

研究目的：观察性研究表明特应性皮炎(AD)和精神疾病之间存在潜在关联。然而，两者之间的因果关系仍不确定。本研究旨在评估AD与精神疾病之间潜在的双向因果关系，包括自闭症谱系障碍(ASD)、重度抑郁症(MDD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、双相情感障碍(BD)、神经性厌食症(AN)、图雷特综合征(TS)、精神分裂症和焦虑。

方法：采用双向双样本孟德尔随机化(MR)来阐明AD和精神疾病之间的因果关系，使用最全面的AD全基因组关联研究的汇总统计(n病例= 60,653,n对照= 804,329)。精神疾病来源于精神基因组学联盟(Psychiatric Genomics Consortium)，与AD数据源无关。MR分析采用逆方差加权法、MR- egger回归法、加权中位数法、简单模态法和加权模态法。

结果：双向双样本MR分析发现AD和严重精神疾病之间存在显著的因果关联。AD易感性与ADHD患病风险增加相关(OR = 1.116;95% ci: [1.009, 1.234];P = 0.033)和ASD (OR = 1.131;95% ci: [1.023, 1.251];P = 0.016)。此外，有证据表明，ADHD易感性(OR = 1.112;95% ci: [1.094, 1.130];P = 9.20e-40)、AN易感性(OR = 1.1;95% ci: [1.068, 1.134];P = 4.45e-10)和BD易感性(OR = 1.067;95% ci: [1.009, 1.128];P = 0.023)与AD发病风险增加相关。只有AD和ASD之间的因果关联独立于反向效应偏倚。这些因果关联是稳健的，不受异质性和水平多效性偏倚的影响。

结论：AD与ASD风险增加之间存在显著的因果关联，BD和an是AD的危险因素。

11.中国学者文章介绍（十一）

文章题目：脂肪酸与胆道结石和炎症风险的关联:一项孟德尔随机化研究

研究目的：胆囊结石和胆管结石同时存在被称为胆石症。胆囊结石和胆管结石的患病率不同。观察性和孟德尔随机化(MR)研究已经阐明了多种脂肪酸(FAs)在胆石症发生发展中的重要作用。尽管有大量关于胆石症的研究，但关于血清FA水平与胆囊结石以及伴或不伴炎症的胆管结石之间关系的证据仍然不足。

方法：通过两样本MR研究，明确血清FA水平对各种胆管炎症性疾病的影响。与脂肪酸相关的单核苷酸多态性(snp)的汇总统计数据来自英国生物样本库(UK Biobank, UKB)，包括114,999名参与者的数据。研究人员获得了463,010名和361,194名欧洲参与者的胆囊结石和胆管结石的GWAS汇总统计数据，包括有和无炎症的病例。通过mr-lap软件包验证，暴露和结果之间没有样本重叠。筛选snp以确定工具变量(IVs)。采用Cochran's Q检验进行异质性评估。MR采用逆方差加权(IVW)(固定效应或随机效应)、MR- egger回归和加权中位数方法进行分析，采用多变量MR确定各暴露对结局的直接效应。应用错误发现率(FDR)根据Benjamini-Hochberg方法进行多重检验校正。最后，利用FinnGen Consortium对部分结果进行验证。

结果：血清中多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)总体浓度与急性胆囊炎患者发生胆囊结石的风险呈负相关(IVW, OR = 0.996, P = 0.038, CI 0.992 ~ 0.999;加权中位数:OR = 0.995, P = 0.025, CI 0.991 ~ 0.999)。多不饱和脂肪酸(PUFAs)占总单不饱和脂肪酸(MUFAs)的百分比(IVW, OR = 0.998, P = 0.045, CI 0.997 ~ 0.999)和PUFAs占总FAs的百分比(IVW, OR = 0.997, P = 0.025, CI 0.995 ~ 0.999)对胆囊炎有保护作用。多不饱和脂肪酸占总脂肪酸的百分比对无胆囊炎的胆囊结石有保护作用(IVW, OR = 0.995, P = 0.026, CI 0.990 ~ 0.999;MR Egger, OR = 0.99, P = 0.03, CI 0.982 ~ 0.998;加权中位数，OR = 0.991, P = 5.41e-06, CI 0.988 ~ 0.995)。相反，MUFAs占总FAs的百分比增加胆囊炎的风险(IVW, OR = 1.001, P = 0.034, CI 1.0001 ~ 1.002)。但通过多变量MR和多重检验校正，上述暴露对结局均无因果效应。最后，上述暴露与胆囊炎的因果关系在FinnGen Consortium中进行了验证，提示PUFAs占总FAs的百分比(IVW, OR = 0.744, P = 0.021, CI 0.579 ~ 0.957)对胆囊炎具有保护作用。

结论：这些孟德尔随机化结果提示，应更多关注血清PUFA水平较低的人群，其可能在胆囊结石或胆囊炎的发生中发挥潜在作用，而不是单纯胆管结石或胆囊炎的发生。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：CYP2A6与呼吸系统疾病风险和较低诊断年龄相关:一项全表型关联孟德尔随机化研究

目的与方法：CYP2A6是一种遗传可变酶，可使尼古丁失活，激活致癌物，并代谢许多药物。CYP2A6变异影响吸烟行为和烟草相关疾病风险这项全表型关联研究分析了CYP2A6活性加权遗传风险评分(wGRS)的重构版本与英国生物样本库(UK Biobank)疾病之间的关联(N = 395 887)。表型CYP2A6活性(以尼古丁代谢物比值:3'-羟基可替宁/可替宁衡量)对全表型显著性(PWS)信号的因果效应，然后以两样本孟德尔随机化方法，使用wGRS作为工具进行估计。

结果：在生存分析中，我们比较了较快和较慢的CYP2A6代谢者的PWS信号至诊断年龄的时间。在总样本中，我们确定了6个PWS信号:2个肺癌和4个阻塞性呼吸系统疾病PheCodes，其中更快的CYP2A6活性与更大的疾病风险相关(Ps <1 × 10-6)。cyp2a6与吸烟状态之间存在显著的交互作用(Psinteraction <0.05);在现在吸烟者中，发现了与总吸烟者相同的6个鲜红斑痣信号，而在既往吸烟者和从不吸烟者中未发现鲜红斑痣信号。在总样本和现在吸烟者中，六个PWS信号的CYP2A6活性因果估计在孟德尔随机化中是显著的(Ps <5 × 10-5)。此外，在6个PWS信号中，更快的CYP2A6代谢状态与更年轻的疾病诊断年龄相关(Ps <目前吸烟者为5 × 10-4)。

结论：这些发现支持CYP2A6活性加快是当前吸烟者发生肺癌和阻塞性呼吸系统疾病的致病危险因素，并且这些疾病的发病年龄较早。本研究利用了英国生物样本库资源(UK Biobank Resource)。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：循环心血管蛋白与妊娠高血压和先兆子痫的遗传关联

研究目的：妊娠高血压疾病(HDPs)，包括妊娠高血压和先兆子痫，是全世界孕产妇发病率和死亡率的重要因素。此外，患有HDPs的妇女面临心血管疾病的长期风险升高。鉴定与HDPs相关的循环蛋白。

设计、设置和参与者：两样本孟德尔随机化(MR)检验了心血管疾病相关蛋白的遗传仪器与妊娠期高血压和先兆子痫之间的关联。在下游分析中，我们对观察性数据进行了一项系统综述，以评估在高血压和正常血压妊娠中，已鉴定的蛋白质在整个妊娠期间的动态，并进行了全表型MR分析，以确定与优先排序的蛋白质相关的潜在非hdp相关效应。心血管疾病相关蛋白的遗传关联数据来自链蛋白系统和组合分析(SCALLOP)联盟。HDPs的遗传关联数据来自最近欧洲血统的妊娠高血压和先兆子痫全基因组关联研究的荟萃分析。研究数据于2022年10月至2023年10月进行分析。

暴露：利用顺式蛋白质数量性状位点(cis-pQTLs)构建的90个与心血管疾病相关的候选蛋白质的基因工具。。

主要结局和指标：妊娠期高血压和子痫前期。

结果：从21 758名参与者中获得了心血管疾病相关蛋白的遗传关联数据。从393 238名妊娠期高血压女性个体(8636例病例和384 602例对照)和606 903名子痫前期女性个体(16 032例病例和590 871例对照)中获得了HDPs的遗传关联数据。90个蛋白中有75个(83.3%)至少有1个有效的顺式pqtl。其中，10种蛋白(13.3%)与HDPs显著相关。其中4个对妊娠高血压的敏感性分析是稳健的(分化簇40、嗜酸粒细胞阳离子蛋白[ECP]、凝集素3、n端前脑利钠肽[NT-proBNP])， 2个对子痫前期(胱抑素B、热休克蛋白27 [HSP27])是稳健的。与磁共振结果一致，观察数据显示，妊娠早期较低的NT-proBNP(与无HDPs相比0.76- 0.88倍的差异)和较高的HSP27(与无HDPs相比2.40倍的差异)水平与HDPs的风险增加相关，较高的ECP(与无HDPs相比1.60倍的差异)也与妊娠早期较高的NT-proBNP(与无HDPs相比0.76- 0.88倍的差异)和HSP27(与无HDPs相比2.40倍的差异)的风险相关。全表型MR分析确定了37种独特的非HDP相关蛋白质与疾病的关联，提示了与通过识别的蛋白质降低HDP风险的干预措施相关的潜在靶点效应。。

结论和相关性：研究结果表明，4种心血管疾病相关蛋白与妊娠期高血压和2种与先兆子痫相关。未来的研究需要检验靶向相应通路以降低HDP风险的有效性。。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：铁与痴呆风险:英国生物样本库的孟德尔随机分析

研究目的：脑铁沉积在痴呆患者中很常见，但血清铁是否为病因危险因素尚不清楚。我们的目的是确定具有较高血清铁状态生物标志物的遗传易感性是否会增加痴呆和灰质萎缩的风险。

方法：我们分析了英国生物样本库参与者，根据与千人基因组计划的遗传相似性将参与者分为欧洲(N=451284)、非洲(N=7477)和南亚(N=9570)组。利用孟德尔随机化方法，我们从医院和初级保健记录中估算了遗传预测的血清铁(转铁蛋白饱和度[TSAT]和铁蛋白)、灰质体积和临床定义的痴呆(包括阿尔茨海默病[AD]、非AD痴呆和血管性痴呆)的遗传易感性之间的关联。我们还对临床定义的非ad性痴呆风险的TSAT多基因评分进行了至事件发生时间(竞争风险)分析

结果：在欧洲，较高的遗传预测TSAT增加了痴呆(OR: 1.15, 95% CI: 1.04 ~ 1.26, p=0.0051)、非AD性痴呆(OR: 1.27, 95% CI: 1.12 ~ 1.45, p=0.00018)和血管性痴呆(OR: 1.37, 95% CI: 1.12 ~ 1.69, p=0.0023)的遗传易感性，但对AD无影响(OR: 1.00, 95% CI: 0.86 ~ 1.15, p=0.97)。在非洲人群中，较高的TSAT也与非ad性痴呆风险增加相关，但与南亚人群无关。在使用TSAT多基因评分进行的生存分析中，这种效应独立于载脂蛋白e ε4基因型(调整子分布风险比:1.74,95% CI 1.33 ~ 2.28, p=0.00006)。基因预测的TSAT与尾状核、壳核和丘脑的灰质体积较低相关，而与其他感兴趣的区域无关。

结论：在欧洲和非洲人群中，遗传学证据支持较高的TSAT与临床定义的非ad和血管性痴呆风险之间的因果关系。这种关联似乎独立于载脂蛋白e ε4。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：亚洲2型糖尿病患者血浆LRG1与较低认知功能的相关性

研究目的：富含亮氨酸α-2糖蛋白1 (Leucine-rich α-2-glycoprotein 1, LRG1)与糖尿病并发症的发病机制有关，但其与认知功能的关系尚不清楚。探讨LRG1与2型糖尿病(T2DM)患者认知功能的纵向关联。其次，我们使用孟德尔随机化(MR)确定了因果关系，以及动脉僵硬度作为潜在中介的作用。

方法：T2DM患者(n = 1039;年龄(64.1±6.4)岁)，平均随访(5.3±1.2)年。基线时采用酶联免疫反应测定血浆LRG1。采用重复性成套神经心理状态量表(Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)评估基线和随访时的认知功能。以rs4806985为血浆lrg1相关单核苷酸多态性(SNP)位点进行单样本MR。采用中介效应分析探讨动脉僵硬度指标脉搏波传导速度(PWV)在血浆LRG1水平与随访认知功能之间的中介效应。

结果：升高的基线自然对数(Ln)转换后的LRG1与基线和随访时RBANS总分呈负相关(调整系数为-1.38,95%CI -2.55 ~ -0.21;p = 0.021)和-1.38 (95%CI -2.70 ~ -0.07;P = 0.039)。遗传预测较高的血浆LRG1水平与较低的随访RBANS总分相关，相关系数为-7.44 (95%CI -14.14 ~ -0.74;p = 0.030)。高PWV可解释LnLRG1与随访RBANS总分相关性的27.7%。

结论：基线血浆LRG1水平与T2DM患者随访时认知功能下降相关，其作用通过PWV介导。MR分析提供了证据表明遗传影响的血浆LRG1与随访时较低的认知功能相关。