孟德尔随机化周报 (12.14）

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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，12.06-12.12共发表47篇相关主题论文，其中共6篇医学1区，10篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：Vaspin:一种连接臀股体脂和2型糖尿病风险的新型生物标志物

研究目的：通过流行病学和遗传学分析，确定脂肪库是否调节vaspin水平，以及vaspin是否预测2型糖尿病(T2D)风险。

研究设计和方法：前瞻性城乡流行病学(PURE)生物标志物子研究(N = 10,052)和2)初始甘精胰岛素干预(ORIGIN)试验(N = 7,840)中，我们使用回归模型评估了血浆vaspin浓度与2型糖尿病发病率和患病率以及肥胖相关变量之间的关系。然后，我们使用两样本孟德尔随机化(MR)评估了vaspin是否与T2D有因果关系，以及与mri测量的脂肪库相关的遗传变异是否调节vaspin水平。

结果：在PURE队列中，循环vaspin水平增加1 sd与新发T2D增加16%相关(风险比1.16;95% ci 1.09 ~ 1.23;P = 4.26 × 10-7)和ORIGIN队列中T2D患病率(优势比[OR] 1.16;95% ci 1.07 ~ 1.25;P = 2.17 × 10-4)。BMI和甘油三酯水平增加1个单位与0.08 sd (95% CI 0.06 ~ 0.10;P = 2.04 × 10-15)和0.06 sd (95% CI 0.04 ~ 0.08;P = 4.08 × 10-13)均显著升高。在ORIGIN队列中观察到一致的相关性。MR结果加强了vaspin与bmi校正的2型糖尿病风险之间的关联(vaspin水平每增加1 sd, OR 1.01;95% ci 1.00 ~ 1.02;P = 2.86 × 10-2)，并显示遗传决定的臀股肥胖每减少1个SD, vaspin增加0.10 SD (95% CI 0.02-0.18;P = 2.01 × 10-2)。未发现皮下或内脏脂肪与vaspin之间存在相关性。

结论：本研究结果支持较高的vaspin水平与2型糖尿病风险增加及臀股脂肪减少相关，vaspin有望成为2型糖尿病的临床预测因子。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：糖尿病和血糖特征对心血管形态功能表型的影响

研究目的：糖尿病对心脏和主动脉结构和功能的影响尚不清楚。早期发现和干预这些变异对预防和治疗并发症至关重要。心血管磁共振成像衍生的特征是已建立的内表型，可作为精确、早期检测、无创的临床风险生物标志物。我们进行了一项孟德尔随机化(MR)研究，以检查两种糖尿病、四种血糖特征以及心脏和主动脉结构和功能的临床前内表型之间的关联。

方法：选取与1型糖尿病、2型糖尿病、空腹胰岛素(FIns)、空腹血糖(FGlu)、餐后2h血糖(2hGlu)和糖化血红蛋白(HbA1c)显著相关的独立遗传变异作为工具变量。96个心血管磁共振成像特征来自6个独立的全基因组关联研究。这些特征可作为临床前内表型，并提供了四个心腔和两个主动脉切面的结构和功能的早期指示。主要分析采用MR逆方差加权法。通过Steiger滤波和检验来确定因果方向。敏感性分析采用加权中位数法、MR-Egger法和MR-PRESSO法。此外，使用多变量MR校正与体重指数相关的潜在影响。

结果：1型糖尿病的遗传易感性与升主动脉扩张性增加相关。相反，2型糖尿病与升主动脉直径和面积减小以及降主动脉扩张性降低相关。基因预测的较高的FGlu和HbA1c水平与升主动脉直径和面积的减小相关。此外，高2hGlu水平主要与升主动脉和降主动脉直径减小有关。FIns水平越高，左心室舒张末期局部心肌壁厚度、整体心肌壁厚度和局部心肌周向峰值应变越高。节。

结论：糖尿病及血糖特征与心脏和主动脉结构和功能重塑存在因果关系，提示强化降糖对于心血管疾病一级预防的重要性。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：白细胞端粒长度与前列腺癌和良性前列腺增生症的风险:来自英国生物银行和孟德尔随机研究的见解

研究背景：关于白细胞端粒长度(LTL)与前列腺癌(PCa)和良性前列腺增生症(BPH)之间的关系，以往的观察性研究一直存在争议。

方法：首先，我们利用英国生物样本库的数据开展了一项观察性研究。采用多因素logistic回归分析LTL与PCa和BPH发病风险的相关性。然后，我们进行了一项双样本孟德尔随机化(MR)，以检验LTL(472,174名个体)与PCa和BPH之间的因果关系。为了验证主要分析的可靠性，我们进行了第二次分析和敏感性分析。

结果：在英国生物样本库的研究中，与LTL最低四分位数的个体相比，LTL较长的个体患PCa和BPH的风险较高(分别为1.155到1.349倍，0.001;1.119到1.212倍，0.001;0.001)。我们观察到，在主要分析中，遗传预测较长的LTL导致患PCa的风险增加1.427倍(优势比=1.427,95%可信区间=1.197-1.702,P<0.001)，患BPH的风险增加1.539倍(OR=1.539, 95% CI=1.387-1.707, P<0.001)。在第二项分析中，长LTL增加了前列腺癌(OR=1.338, 95% CI=1.189 ~ 1.507, P<0.001)和前列腺增生(OR=1.006, 95% CI=1.003 ~ 1.008, P<0.001)的遗传易感性。敏感性分析也支持结果的可靠性。

结论：在欧洲人群中，长LTL会增加前列腺癌和前列腺增生的发病风险。LTL在PCa和BPH发生中的潜在机制需要大规模的研究来阐明。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：风险偏好和情绪障碍之间的双向关系评估:一项2样本孟德尔随机化研究

研究目的：风险偏好通常被定义为从事风险活动的倾向。越来越多的证据表明风险偏好与情绪障碍相关。然而，这种关联的因果关系和方向尚不明确。

方法：全基因组关联研究汇总了来自英国生物样本库和23andMe的939,908名参与者的风险偏好数据，用于识别一般风险偏好。来自精神病学基因组学联盟(Psychiatric Genomics Consortium)的413,466人的数据被用于识别双相障碍(BP)。来自精神病学基因组学联盟(The Psychiatric Genomics Consortium)的807,553人的数据被用于识别重性抑郁障碍(MDD)。利用加权中位数、逆方差加权和孟德尔随机化- egger方法进行了孟德尔随机化分析，以估计因果效应和检测方向多效性。

结果：GWAS汇总数据来自3个合并样本，分别包含939、908、413 466和807 553名欧洲裔个体。孟德尔随机化证据提示风险偏好增加了BP的发病，而BP也增加了风险偏好(P <0.001)。相反，没有可靠的结果来描述风险偏好与MDD的关系(P >0.05)。此外，MDD与风险偏好之间无显著相关性。

结论：基于大规模的GWAS数据，风险偏好与血压之间存在相互关系，但未发现风险偏好与抑郁症之间存在关联。本研究提示了一个潜在的早期识别抑郁症和BP的标志物。此外，它表明降低BP患者的风险偏好可能是一种有价值的治疗BP的干预措施。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：蛋白质中心组学分析揭示了与非病毒性肝病相关的循环补体作为潜在治疗靶点

研究目的：评估补体成分与非病毒性肝病之间的因果关系，以及它们作为药物靶点的潜在用途。

方法：我们进行了孟德尔随机化(MR)，以评估循环补体在非病毒性肝病风险中的因果作用。我们构建了一个以补体为中心的蛋白相互作用网络，以探索其生物学功能和确定潜在的治疗方案。

结果：在MR分析中，补体C1q C链(C1QC)的遗传预测水平与自身免疫性肝炎的风险呈正相关(优势比[OR] 1.125, 95%可信区间[CI] 1.018-1.244)，而补体因子h相关蛋白5 (CFHR5)与原发性硬化性胆管炎的风险呈正相关(PSC;1.193,1.048-1.357)。CFHR1(0.621, 0.497 ~ 0.776)和CFHR2(0.824, 0.703 ~ 0.965)与酒精性肝硬化的发生风险呈负相关。C8 γ链(C8G)与PSC呈负相关(0.832,0.707 ~ 0.979)，与代谢异常相关脂肪性肝病发生风险呈负相关(1.167,1.036 ~ 1.314)。此外，C1S(0.111, 0.018 ~ 0.672)、C7(1.631, 1.190 ~ 2.236)和CFHR2(1.279, 1.059 ~ 1.546)与肝细胞癌的发病风险显著相关。来自补体调节网络的蛋白质和各种肝病相关蛋白质共享共同的生物学过程。进一步基于补体调控网络，通过药物再利用，发现各种肝病的潜在治疗药物。

结论：补体C1S、C1QC、CFHR1、CFHR2、CFHR5、C7和C8G可能在非病毒性肝病中发挥作用，可能成为药物开发的潜在靶点。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：COVID-19与儿童精神障碍的因果关联

研究目的：严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)可侵入外周和中枢神经系统，影响大脑功能。因此，有必要评估COVID-19转归与儿童精神障碍之间的相互影响。

方法：采用遗传代理分析方法分析3种儿童精神障碍与3种COVID-19表型之间的遗传相关性和潜在因果关系。这三种精神障碍包括注意力缺陷/多动障碍(ADHD, N = 292,548)、妥瑞氏综合征(TS, N = 14,307)和自闭症谱系障碍(ASD, N = 46350)。COVID-19的3个特征包括SARS-CoV-2感染(N = 2 597 856)、住院COVID-19 (N = 2 095 324)和危重COVID-19 (N = 1 086 211)。采用基于文献的分析方法构建ADHD与COVID-19之间的基因通路。

结果：ADHD与COVID-19三种转归均呈正相关(Rg: 0.22 ~ 0.30)。我们的孟德尔随机化(MR)分析发现，ADHD对住院COVID-19具有因果效应(比值比(OR): 1.36, 95%可信区间(CI): 1.10 ~ 1.69)。TS对危重型COVID-19具有因果效应(OR: 1.14, 95% CI: 1.04 ~ 1.25)。COVID-19结局的遗传易感性可能不会增加儿童精神障碍的发病风险。通路分析发现了几个可能与ADHD与COVID-19相关的免疫相关基因，包括CRP、OXT、IL6、PON1、AR、TNFSF12和IL10。

结论：ADHD和TS均可能通过免疫相关途径加重COVID-19的严重程度。然而，我们的结果并不支持COVID-19与儿童精神障碍风险之间的因果关系。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：二甲双胍对癌症风险的遗传效应:来自孟德尔随机化分析的证据

研究目的：越来越多的研究报道了二甲双胍对肿瘤的预防和治疗作用。然而，二甲双胍的使用对常见癌症风险的遗传因果效应尚未完全得到证实。

方法：采用两样本孟德尔随机化(MR)方法分析二甲双胍与26种癌症之间的遗传预测因果关系。此外，我们采用了两步孟德尔随机化(两步MR)评估来阐明二甲双胍对某些癌症的因果效应的中介。我们使用了5种稳健的分析方法，其中逆方差加权(IVW)法是主要的一种。我们评估了敏感性、多效性和异质性。我们从公开数据集(包括开放全基因组关联研究[Open Genome-Wide Association Study, GWAS]、FinnGen联盟[FinnGen]和英国生物样本库[UK Biobank, UKB])下载了暴露、结局和介质的遗传统计数据。

结果：在26种常见恶性肿瘤中，HER-阳性乳腺癌与二甲双胍的使用存在显著的因果关系[Beta: - 4.0982; p < 0.05]。OR: 0.0166 (95% ci: 0.0008, 0.3376);P值:0.0077)，表明二甲双胍可以预防her阳性乳腺癌。其他癌症仅显示与二甲双胍用药有一定关联。两步MR中纳入了潜在的中介因素，其中总睾酮水平(中介效应24.52%)具有显著的中介作用。Leave-one-out、MR-Egger和MR-PRESSO分析产生了一致的结局。

结论：二甲双胍对HER-阳性乳腺癌具有遗传保护作用，该作用部分由总睾酮水平介导。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：出生体重对心肌梗死和心房颤动的相反因果效应及其不同的介导途径:一项孟德尔随机化研究

研究目的：先前的观察性研究表明，出生体重与心肌梗死(MI)呈负相关，但与心房颤动(AF)呈正相关。然而，这些关联的因果关系和潜在的介导途径仍不清楚。我们的目的是研究出生体重(包括胎儿和母体遗传效应)对MI和AF的因果效应，并确定其各自通路中的潜在介质。

方法：我们使用全基因组关联研究总结统计数据进行孟德尔随机化(MR)分析，包括出生体重(自身出生体重N = 297,356，后代出生体重N = 210,248)， MI (N病例=61,000,N对照=577,000)，AF (N病例=60,620,N对照=970,216)，以及52个候选中介(N = 13,848-1,295,946)。本研究采用两步MR方法分别识别和评估潜在中介因子在出生体重与MI和AF关联中的中介比例。作为补充，我们对胎儿特异性出生体重和母亲特异性出生体重进行了重复分析。

结果：遗传决定每低1个标准差的出生体重与40% (95% CI: 1.22-1.60)的心肌梗死风险相关，而每高1个标准差的出生体重与29%的心肌梗死风险相关(95% CI:1.16 ~ 1.44)的心房纤颤风险较高。心脏代谢因素(包括血脂和脂蛋白、血糖和胰岛素、血压和脂肪酸)在出生体重对心房纤颤总效应中的中介作用占4.09 ~ 23.71%，其次是身体成分和力量特征(四肢瘦体重、身高和握力)和社会经济指标(教育和家庭收入)，中介作用比例为8.08 ~ 16.80%。胎儿特异性出生体重、母亲特异性出生体重与心房颤动呈负相关，仅胎儿特异性出生体重与心房颤动呈正相关。心理健康和生活方式因素在这两种关联中均无中介效应。

结论：心脏代谢因素主要介导了较低出生体重与心肌梗死之间的关联，而身体成分和力量特征介导了较高出生体重与房颤之间的关联。这些发现为心肌梗死和房颤的不同发病机制提供了新的证据，并倡导采取生命全程的方法来改善胎儿发育，以及后续的因果介质来减轻心血管疾病的患病率和负担。

9.中国学者文章介绍（九）

文章题目：一项双样本双向孟德尔随机化研究显示，特应性皮炎与偏头痛风险增加有关

研究目的：特应性皮炎（AD）是一种常见的复发性、瘙痒性和炎症性皮肤病，具有高遗传性，通常与多种合并症共存;先前的大型人群队列研究表明偏头痛与AD之间存在正相关。然而，由偏头痛和AD之间的遗传驱动因素引起的因果关系在很大程度上是未知的。我们进行了双样本MR分析，以确定偏头痛和AD之间遗传驱动因素引起的因果关系

方法：我们构建了具有独立、全基因组显着单核苷酸多态性（SNP）的暴露和结果数据集的遗传仪器，其水平为 p < 5*10−6和 r2< 0.001，从IEU Open GWAS 项目中确定，在使用 R命令来协调数据之后，从包含的 AD 数据集中识别出 62 个独立的 SNP，其中包括 22,474 个 AD 病例和 774,187 个欧洲血统的对照，以及从比较 11 个偏头痛病例和 8547,176 个对照的数据集中生成了 107 个独立的偏头痛 SNP 欧洲血统供进一步分析所有分析均使用 R 软件中的“TwoSampleMR”和“MR-PRESSO”包进行，R 包“forestploter”用于特定数字。采用MR Egger、最大似然法、反方差加权（IVW）、MR Egger（bootstrap）和加权中位数（IVW）等多种方法进行双向正向和反向MR分析，以IVW为主要方法，其次是Cochran Q统计量和MR-PRESSO（多效性残差和异常值）进行水平多效性和异质性检验。

结果：在MR假设下，AD（暴露）和偏头痛（结局）之间存在因果关系，但偏头痛（暴露）和AD（结局）之间没有因果关系。AD的遗传易感性与偏头痛风险呈正相关（PIVW的= 0.045），偏头痛的遗传易感性与AD风险无正相关（PIVW的= 0.609）（图2）。IVs和水平多效性检验均显示非显著异质性，无定向多效性，在正向和反向MR中均未检测到MR-PRESSO异常值。与之前的研究一致，在基于人群的队列研究中，AD与偏头痛呈正相关，患有AD的成年人被诊断为偏头痛的可能性要高出89%。

结论：本研究丰富了AD相关合并症遗传易感风险的证据，并提醒皮肤科医生在临床实践中应为AD相关合并症的长期管理做出合理的临床决策路径。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：心肺健康与癌症之间的观察性和遗传关联:英国生物样本库和国际联盟的研究

研究目的：心肺健康与癌症风险的关系尚不清楚。

方法：我们使用Cox比例风险模型估算了英国生物样本库参与者子集(N = 72,572)患肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌和前列腺癌风险的风险比(hr)和95%可信区间(ci)。这些参与者于2009年至2012年完成了次极限健康测试。我们还使用两样本孟德尔随机化(MR)研究了关系，比值比(ORs)使用逆方差加权法估计。

结果:经过中位11年的随访，共诊断出4290例感兴趣的癌症。⋅3.5 ml O2⋅1 min-1，体重增加0.5 kg-1(相当于1个代谢当量的任务，标准差0.5)后，患者发生子宫内膜(HR = 0.81, 95% CI: 0.73 ~ 0.89)、结直肠癌(HR = 0.94, 95% CI: 0.90 ~ 0.99)和乳腺癌(HR = 0.96, 95% CI: 0.92 ~ 0.99)的风险降低。在MR分析中，O2⋅min-1⋅kg-1的去脂体重每增加0.5 SD，女性患乳腺癌的风险降低(OR = 0.92, 95% CI: 0.86 ~ 0.98)。针对肥胖进行校正后，观察性和遗传相关性均减弱。

结论：较高的健康水平可能降低子宫内膜癌、结直肠癌和乳腺癌的风险，尽管与肥胖的关系很复杂，可能介导了这些关系。增加体质(包括通过改变身体成分)可能是预防癌症的有效策略。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：日间过度嗜睡亚型与心血管疾病风险的因果关系

研究目的：日间过度嗜睡与心血管疾病及死亡有关，约有10%至20%的人会经历日间过度嗜睡。然而，这种情况具有异质性，在睡眠时间长短的个体中普遍存在。我们试图阐明睡眠时间亚型EDS与心血管结局之间的关系，并解释这些亚型。

方法：我们定义了3种白天过度嗜睡的睡眠时间亚型:正常(6-9小时)、短(6小时)和长(9小时)，并与睡眠时间正常的非嗜睡参照组进行比较。我们利用英国生物样本库(UK Biobank) 355 901例参与者的病历分析了它们与新发心肌梗死(MI)和卒中的关联，并对每项结局进行了2样本孟德尔随机化。

结果：在中位8.2年随访期间，与健康睡眠相比，长时间睡眠的EDS与心肌梗死发生率增加83%相关(风险比，1.83 [95% CI, 1.21 ~ 2.77])，并针对多种健康和社会人口统计学因素进行了校正。孟德尔随机化分析提供了遗传的长睡眠EDS亚型与MI的因果关系的支持证据(逆方差加权β=1.995, P=0.001)。相反，我们没有发现其他亚型EDS与新发MI相关或与卒中相关的证据(P>0.05)。

结论：我们的研究表明，先前的证据表明EDS与心血管疾病风险增加之间的关联可能主要是由其长时间睡眠亚型对更高的心肌梗死风险的影响所驱动。潜在的机制仍有待研究，但可能涉及睡眠紊乱和昼夜节律紊乱，提示在这一人群中需要新的干预措施。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：帮助改善生育力、性活动和健康的勃起功能障碍药物靶点:孟德尔随机研究

研究目的：研究已确定的治疗勃起功能障碍的药物靶点磷酸二酯酶5 (PDE5)的抑制作用与生育、性行为和主观幸福感的关系。

设计：两样本顺孟德尔随机研究

背景:从国际血压联盟(International Consortium for Blood Pressure)和英国生物样本库(UK Biobank)获得的遗传关联汇总数据。

参与者：来自国际血压联盟(International Consortium for Blood Pressure)的欧洲血统个体(n=757 601)，用于估计PDE5抑制(使用舒张压降低的替代生物标志物)，以及英国生物样本库(UK Biobank)的个体(n=211 840)，用于估计男性参与者的生育、性行为和主观幸福结局。

干预：遗传代理PDE5抑制。

主要测量指标：生育子女数量、性伴侣数量、从未发生过性行为的概率和主观幸福感。

结果：遗传代理的PDE5抑制与男性参与者有0.28(95%可信区间0.16 - 0.39)更多的孩子相关(错误发现率校正P<0.001)。在女性参与者中未发现这种关联。在男性参与者中，未发现遗传代理的PDE5抑制与性伴侣数量、从未发生过性行为的概率或自我报告的健康之间的关联。

结论：本研究结果为PDE5抑制可能增加男性生育后代的数量提供了遗传学支持。在女性参与者中没有这种关联，支持持续和强健的阴茎勃起倾向的增加是一个潜在的潜在机制。然而，我们需要通过进一步研究来证实这一点，而且这些发现不应促进PDE5抑制剂的滥用，因为PDE5抑制剂也可能产生有害的不良效应。