冯•诺伊曼还是20世纪最重要的数学家之一，在纯粹数学和应用数学方面都有杰出的贡献。他的工作大致可以分为两个时期。

1940年以前，主要是纯粹数学的研究：在数理逻辑方面提出简单而明确的序数理论，并对集合论进行新的公理化，其中明确区别集合与类。其后，他研究希尔伯特空间上线性自伴算子谱理论，从而为量子力学打下数学基础；1930年起，他证明了平均遍历定理，开拓了遍历理论的新领域；1933年，他运用紧致群解决了希尔伯特第五问题；此外，他还在测度论、格论和连续几何学方面也有开创性的贡献；从1936～1943年，他和默里合作，创造了算子环理论，即现在所谓的冯•诺伊曼代数。

1940年以后，冯•诺伊曼转向应用数学。如果说他的纯粹数学成就属于数学界，那么他在力学、经济学、数值分析和电子计算机方面的工作则属于全人类。第二次世界大战开始，冯•诺伊曼因战事的需要研究可压缩气体运动，建立冲击波理论和湍流理论，发展了流体力学；从1942年起，他同莫根施特恩合作，写作《博弈论和经济行为》一书，这是博弈论(又称对策论)中的经典著作，这使他成为数理经济学的奠基人之一。

冯•诺伊曼对世界上第一台电子计算机ENIAC(电子数字积分计算机)的设计提出过建议，这对后来计算机的设计有决定性的影响，至今仍为电子计算机设计者所遵循。