细胞因子风暴与新冠肺炎

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来源：陈辉科学网博客

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2020年2月15日下午，在国务院联发联控机制新闻发布会上，周琪院士介绍说“炎症因子风暴”[作者注释：即是细胞因子风暴（Cytokine Storm]是新冠肺炎（COVID-19）由轻症向重症和危重症转换的一个重要节点，同时也是造成重症和危重症死亡的一个原因（https://www.yicai.com/news/100506615.html）。2月18日，《The Lancet Respiratory Medicine》发表了王福生院士团队关于COVID-19患者的解剖结果【1】，显示患者的病理特征与SARS和MERS患者的病理特征非常相似，出现肺细胞脱屑和透明膜形成等病理特征，提示发生了急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）。已经发表的临床特征也支持COVID-19患者在感染后期会出现ARDS【2】，而ARDS的发病原因正是细胞因子风暴【3】。

图1. COVID-19患者出现病症的时间表（参考文献【2】）

细胞因子风暴是指大量促炎症细胞因子急剧升高引发过度免疫反应。细胞因子是由免疫细胞分泌的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体在细胞间发挥相互调控作用，调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。细胞因子种类繁多，根据结构和功能可以分为6大类：白细胞介素（interleukin, IL）、集落刺激因子（colony-stimulating factor, CSF）、干扰素（interferon, IFN）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）家族、生长因子（growth factor, GF）、趋化因子（chemokine）。根据细胞因子与炎症发生的关系，可以将细胞因子分为两大类：第I类是促炎症细胞因子，可以激活多种免疫细胞，促进炎症发生；第II类是抑炎症细胞因子，可以中和第I类因子的效应，二者相互作用共同调控了免疫系统激活与失活的平衡。肺部严重感染的情况下，细胞因子通过与受体结合可以迅速放大作用效应，引起由细胞因子风暴带来的内皮功能障碍（endothelial dysfunction）、炎症反应（inflammatory response）和肺纤维化（pulmonary fibrosis）等系列病理表现【4】。

图2. 流感病毒感染引起的细胞因子风暴的受体及其相关表型。（参考文献【4】）

目前的研究发现COVID-19重症监护患者的血浆中存在更高水平的IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF（粒细胞集落刺激因子）、IP-10（IFN-γ inducible protein 10）、MCP-1（单核细胞趋化因子蛋白）、MIP-1A和TNF-α【2】。其中，IL-2可以促进NK（natural killer, 自然杀伤）细胞对病毒感染细胞的杀伤活性；TNF-α和IFN-γ可以激活单核/巨噬细胞，增强其吞噬功能；TNF-α还可以刺激促炎症细胞因子产生；IP-10可以招募中性粒细胞以及促进多种细胞因子分泌。此外，王福生院士团队对COVID-19患者的外周血细胞进行分析发现CD4+和CD8+ T细胞数量减少，但是活性过度增强，表现为CD4+ T细胞中具有促炎症效应的Th17细胞增加以及CD8+ T细胞中含有高浓度的细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒溶素）【1】。这些发现可以解释COVID-19重症患者产生ARDS表型的原因。

机体是如何感知病毒并释放细胞因子的呢？1989年，美国免疫学家Janeway提出了机体识别病原菌的假说【5】：微生物存在与机体完全不同的独特结构成分即病原体相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Pattern, PAMPs），机体的固有免疫系统细胞上存在可以识别这些PAMP的模式识别受体（Pattern-Recognition Receptors，PRRs）。后续的研究发现证实了这个假说，PAMP可以是细菌细胞壁的组成成分也可以是病毒的核酸RNA等，不同的PAMP可以被机体内特异的PRR所识别。目前已经发现的主要PRR有：Toll样受体家族（Toll-like receptors, TLRs）、识别RNA的维甲酸诱导基因I样受体家族（Retinoic-acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors, RLRs）、识别DNA的受体（DNA sensors）、识别肽聚糖的核苷酸结合寡聚化结构样受体家族（Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors, NLRs）。

图3. 特异的PRR识别微生物病原体不同的PAMP。（参考文献【6】）

病毒入侵细胞后通过劫持细胞的复制和翻译机器，消耗细胞储备的核苷酸、氨基酸和脂类分子等物质以及能量，在短时间内大量复制自己，导致细胞崩溃瓦解。在漫漫的生命进化过程中，机体细胞自然不会坐以待毙，通过建立起强大的免疫防线来对抗病毒的毁灭打击。一方面，免疫防线中负责吞噬作用的巨噬细胞将整个病毒颗粒吞入并利用溶酶体中的多种水解酶将病毒水解；另一方面，倘若病毒侥幸逃脱被消灭的命运，将核酸物质RNA释放出来，则会被定位于endosome膜表面识别RNA的模式识别受体TLR7所识别。TLR7被病毒RNA激活后招募多个蛋白形成复合体，促进NF-kB和IRF7等转录因子向核内转移激活促炎症细胞因子的表达【7】。这些细胞因子调节宿主免疫系统对病毒进行清除，如果免疫系统过度激活就会出现细胞因子风暴病理特征。

图4. 宿主细胞对病毒及其核酸的应答过程。（参考文献【7】）

病毒入侵机体后迅速进行复制，在1-2天可以达到数量上的峰值。病毒感染患者一般要在病毒感染4-7天才开始出现症状，此时感染组织中的病毒数量已经降低，但是病情却反而急速加剧。这说明，引起肺损伤的是免疫病理反应。肺泡是肺部气体交换的主要部位，也是肺的功能单位。肺泡由I型肺泡细胞（Type I pneumocyte）和II型肺泡细胞组成，还有肺巨噬细胞（Alveolar Macrophage）和表明活性物质（Surfactant）分布于其中。病毒感染I型和II型肺泡细胞后，肺泡细胞分泌细胞因子TNF、IL-6、CCL2等，这些细胞因子会招募炎症细胞到达感染部位并且破坏II型肺泡细胞，形成在解剖学上所看到的严重肺碎片、肺水肿和透明膜等病理特征，最终导致呼吸功能障碍。

图5. 肺泡受到SARS冠状病毒感染的变化模式图。（参考文献【8】）

已经报道的由冠状病毒感染引起的肺炎SARS和MERS【9】以及COVID-19中，细胞因子风暴的发生都是造成病情恶化甚至患者死亡的重要原因。应对病毒感染，机体需要有效调动免疫系统及时清除病毒感染，同时又要警惕过度激活免疫系统引发细胞因子风暴，因此，这是一个需要平衡的过程。医生面对患者体内出现细胞因子风暴时如何选择合适的时机、方法和药物就需要仔细评估。我们对于病毒引发的细胞因子风暴的了解还有限，对于免疫系统与病毒博弈的了解也不够全面。还有很多的工作需要做：不同冠状病毒引发的细胞因子风暴的机理是否相同？哪些细胞因子及其作用途径可以作为潜在治疗靶点？哪些已有的免疫调节剂、中药分子等可以开发成有效药物？期待未来我们可以有更好的准备和选择。

参考文献

[1] Xu Z. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine. 2020.

[2] Huang C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020.

[3] 张艳丽, 蒋澄宇. 细胞因子风暴：急性呼吸窘迫综合征中的主宰生命之手. 生命科学. 2015.

[4] Tisoncik J.R. et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiology and molecular biology reviews. 2012.

[5] Janeway CA Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 1989.

[6] Mogensen T.H. Pathogen recognition and inflammatory signaling in innate immune defenses. Clincal Microbiology Reviews. 2009.

[7] Takeuchi O. and Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010.

[8] Gralinski L.E and Baric R.S. Molecular pathology of emerging coronavirus infections. Journal of pathology. 2015.

[9] Channappanavar R. and Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars Immunopathology. 2017.