来源： 学术头条

撰文：朱哼哼
编审：王哈哈
排版：李雪薇

2021 年 11 月 17 日，Science 杂志公布了 2021 年的年度科学突破榜单，AlphaFold 和 RoseTTA-fold 两种基于人工智能预测蛋白质结构的技术位列榜首。

除此之外，年度科学突破还包括：开发针对 COVID-19 的抗病毒药、μ 子的新测量、火星地震观测、从土壤恢复古代人类 DNA、CRISPR 体内应用、对早期人类发展的新见解、使用迷幻类药物治疗 PTSD、开发用于治疗传染病的单克隆抗体以及聚变能生成的进步。

此外，Science 杂志还评选了三个年度科学故障（breakdowns），包括实现气候目标的希望渺茫、阿尔茨海默病药物引发愤怒，以及科学家们因新冠疫情受到排斥和攻击。

本文主要介绍本年度最重要的科学突破——基于人工智能的蛋白质结构预测。

结构生物学持续 50 多年的困惑

我们都知道，蛋白质是生命活动的主要承担者，甚至毫不夸张的说，没有蛋白质就没有生命。因此，长期以来蛋白质都是生命科学工作者研究的重点。而其中，蛋白质的结构更是众多生命科学工作者研究的热点，毕竟其主要功能是由结构决定的。

1957 年，John C. Kendrew 和 Max F. Perutz 通过 X 射线晶体学确定了第一个蛋白质结构。不久之后，Christian B. Anfinsen Jr. 提出蛋白质的结构在热力学上是稳定的，似乎可以根据蛋白质的氨基酸序列来预测蛋白质的三维结构。

然而，蛋白质的结构复杂性远超人们的想象。依据中心法则，蛋白质主要是由 DNA 转录成 RNA，再翻译成肽链后组装而来，一个蛋白质分子是由一条或几条多肽链组成，多肽链则折叠成特有的形状。同时，蛋白质分子的专一形状是由4个层次的结构决定的，包括一级、二级、三级和四级结构，前一级结构决定后一级结构。

其中多肽链的氨基酸序列是一级结构，一级结构中的部分肽链卷曲或折叠产生二级结构。二级结构经过一系列的构象改变形成三维结构即三级结构，一般为球状或纤维状。三级结构有特定的结构域，形成结合位点或调节位点，可以结合特定结构的物质，行使特定的功能。两条或两条以上的多肽链组成的蛋白质，可以形成四级结构。

图 | 蛋白质 3D 结构（来源：Nat Commun）

因此，从 Christian B. Anfinsen Jr. 理论提出至今 50 多年的时间里，科学家始终无法解决蛋白质折叠的问题，对于蛋白质结构的了解依旧十分有限。

而近年来，随着冷冻电子显微镜技术的发展，可以在没有结晶样本的条件下观察蛋白质结构，使得蛋白质结构研究有所进展。不过，冷冻电镜是非常昂贵的设备，只有极少数的实验室才有条件配备，对于广大科研工作者非常不友好。因此，生命科学界亟需新的方法解决蛋白质折叠问题。

AI 助力解决蛋白质结构预测难题

随着计算机科学的发展，此前曾有学者提出利用计算机模型解决蛋白质折叠问题。虽然这一想法是可行的，但是在随后数十年的时间里，人们开发的各种计算机模型预测蛋白结构的准确性始终有限。

在过去 25 年中，国际蛋白质结构预测大赛（CASP）一直关注这个领域的进展，试图寻找能够完美解决蛋白质折叠问题的计算机模型。直到第 14 届大赛 CASP14 大赛成功举办，DeepMind 旗下的 AlphaFold 系统在蛋白质结构预测方面表现出了无与伦比的准确性。

该比赛的评价方式是将参赛者提供的解决方案与“黄金试验标准”进行对比，用 GDT 评分衡量准确性，范围为 0-100，GDT 分数在 90 分左右，即可视为对人类实验方法具备竞争力。而 DeepMind 旗下的 AlphaFold 系统总分竟然达到了 92.4，和实验的误差在 1.6，即使是在最难的没有同源模板的蛋白质上面，这个分数也达到了了恐怖的 87.0 。

同时，AlphaFold 的神经网络能在几分钟内预测出一个典型蛋白质的结构，还能预测较大蛋白质（比如一个含有 2180 个氨基酸、无同源结构的蛋白质）的结构。该模型能根据每个氨基酸对其预测可靠性进行精确预估，方便研究人员使用其预测结果。

图 |研究人员使用 RoseTTAFold 预测的人类白细胞介素 12 与其受体结合的 3D 视图（来源：UW Medicine Institute for Protein Design）

随后，在今年 7 月份，华盛顿大学医学院生物化学系教授、蛋白质设计研究所所长 David Baker 领导一支计算生物学家团队，成功开发一款名为 RoseTTAFold 的工具，基于深度学习，能够根据有限的信息快速准确地预测出目标蛋白质的结构，达到与 AlphaFold2 不相上下的准确度。

不仅如此，RoseTTAFold 所需的计算耗能与计算时间均比 AlphaFold2 还要低：仅用一台游戏计算机，在短短十分钟内就可以可靠地计算出蛋白质结构。更值得注意的是，RoseTTAFold 的代码和服务器完全免费提供给科学界！

图 | David Baker（来源：华盛顿大学官网）

自 7 月以来，相关程序已被 140 多个独立科研团队从 GitHub 免费下载，来自世界各地的科学家现在正在使用 RoseTTAFold 来构建蛋白质模型，以加速相关领域的研究。

同样在今年 7 月份，DeepMind 创始人兼首席执行官 Demis Hassabis 也在 Nature 杂志上分享了AlphaFold的开源代码，并发表了系统的完整方法论，详尽细致说明 AlphaFold 是如何做到精确预测蛋白质3D结构的。也就是说，这款强大蛋白质结构预测模型已经是完全免费的。

至此，两种强大的基于人工智能的蛋白质结构预测模型全部免费开放，科研工作者可以随时利用这两款模型获取蛋白质的空间结构，而无需对蛋白质进行结晶或使用昂贵的冷冻电镜进行研究。

在同步配发的评论文章里，Science 杂志的主编 Holden Thorp 对此表示，“首先，它解决了困扰生命科学近 50 年的蛋白质折叠问题，好比物理学中的引力波，科学家们数十年如一日，坚持不懈最终才攻克这一难题；其次，这一技术改变了未来结构生物学的规则，就像冷冻电镜那样，加速生命科学的发展；此外，完全免费意味着它是真正适合所有人的蛋白质预测模型。”

参考资料：
https://www.eurekalert.org/news-releases/937705?
www.science.org/doi/10.1126/science.abn5795

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