来源：生物通

虽然人体有30亿个DNA碱基和超过30万亿细胞，格里森和他的同事们发现只有几百DNA突变可能出现在头几个细胞分裂后的受精胚胎或在大脑的早期发展。通过在死者的大脑中跟踪这些突变，他们第一次能够重建人类大脑的发育。

胎儿大脑的发育涉及到怀孕期间数十亿神经元的产生和迁移       

通过回溯已死亡成人大脑的基因突变，研究人员首次追踪了发育中的胎儿大脑的细胞迁移。

人类大脑的发育至今仍是一个非常神秘的过程，从胚胎神经管开始，到新生儿大脑中超过1000亿个相互连接的神经元结束。为了实现这一生物工程奇迹，发育中的胎儿大脑必须在整个怀孕过程中以平均每分钟大约25万个神经细胞的速度生长。        

这些神经细胞通常是在远离它们最终驻留和在新大脑中发挥作用的地方产生的，这种迁移已经用化学或生物示踪剂在动物模型中进行了广泛的研究，但从未直接在人类中进行过研究。直到现在……

在2022年4月20日在线发表在《Nature》杂志上的一篇新论文中，加州大学圣地亚哥医学院和拉迪儿童基因组医学研究所的科学家们描述了一种通过研究最近自然死亡的健康成人来推断胎儿发育过程中人类脑细胞运动的新方法。

“每当一个细胞分裂成两个子细胞时，偶然地会出现一个或多个新的突变，这些突变留下的线索可以被现代DNA测序仪读取。”资深作者、加州大学圣地亚哥医学院Rady神经科学教授、Rady儿童基因组医学研究所神经科学研究主任约瑟夫·格里森医学博士说。        

“通过研究解读大脑中这些突变的方法，我们能够揭示与其他物种相比，人类大脑是如何形成的关键见解。”

人类新大脑皮层的结构构成了物种特异性特征的基础，并反映了复杂的发育程序。在这里，我们试图通过取样成人人体组织来重建早期发育过程。我们分析了一个死后人类大脑中的新皮层克隆，通过大脑躯体镶嵌的综合评估，作为中性谱系记录器。我们将25个不同解剖位置的样本与神经典型死者的深度全基因组测序相结合，并从另外3个供体中各收集5个样本来确认结果。我们从索引病例中确定了259个真正的mosaic变异，然后对大脑和其他器官的不同地理、细胞类型和演化组织进行解卷积。我们发现，在大脑皮层中积累90-200个祖细胞后获得的克隆倾向于尊重中线轴，远早于前-后轴或中央-背轴，代表了一个遵循前脑和后脑区域整体模式的二级层次。来自新皮质的细胞的克隆与来自背侧和腹侧细胞群的双重起源一致，类似于啮齿类动物，而小胶质细胞谱系与其他定居的脑细胞不同。我们的数据提供了一个全面的分析大脑体细胞mosaic横跨新皮质，并证明了细胞起源和祖细胞分布模式在人类大脑。

虽然人体有30亿个DNA碱基和超过30万亿细胞，格里森和他的同事们发现只有几百DNA突变可能出现在头几个细胞分裂后的受精胚胎或在大脑的早期发展。通过在死者的大脑中跟踪这些突变，他们第一次能够重建人类大脑的发育。

为了了解显示这些mosaic突变的细胞类型，他们开发了分离大脑中每种主要细胞类型的方法。例如，通过对比兴奋性神经元和抑制性神经元的突变，他们证实了长期以来的猜测，即这两种细胞类型产生于大脑的不同生发区，然后在大脑皮层(该器官的最外层)混合在一起。        

然而，他们也发现在大脑左右两侧发现的突变彼此不同，这表明——至少在人类中——两个大脑半球在发育过程中分离的时间比之前猜测的要早得多。

“这项研究，”作者说，“解决了为什么这些焦点几乎总是局限于大脑的一个半球的谜题。将这些结果应用于其他神经系统疾病，可以帮助科学家了解大脑的更多奥秘。”        

参考文献

Somatic mosaicism reveals clonal distributions of neocortical development

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