来源：生物通

研究人员发现了一种新的机制，可以教会正在训练中的免疫细胞在攻击病原体时保护自身组织。作为这种早期教育的一部分，专门的胸腺细胞会“摆”成不同的组织，教会免疫系统如何识别朋友和敌人。错误地对身体自身蛋白质做出反应的免疫细胞被淘汰或重新分配到其他工作。这些发现揭示了自身免疫性疾病的起源和适应性免疫系统的成熟机制。

新的研究表明胸腺细胞具有不同的特性，教会新生的T细胞如何区分敌我

人体免疫系统是一种近乎完美的防御机制。它保护身体免受致病细菌、病毒和其他病原体的伤害。它能检测出新生的肿瘤并将其消灭，也能清理损伤或感染部位的细胞碎片。

为了发挥各种功能，免疫系统首先必须区分敌我——这是一种非凡的选择能力，使它能够在不损害人体自身组织的情况下发现并消灭有害物质。

如果免疫系统不能做到这一点，它就会错误地对身体发起攻击，导致自身免疫性疾病。

研究人员知道这种选择能力背后的一般原理已经有一段时间了，但免疫细胞究竟是如何学会区分朋友和敌人的还不太清楚。

现在，由哈佛医学院的研究人员领导的一项新研究确定了一种新的机制，解释了人体最强大的免疫部队——T细胞——如何学会区分自我和非自我的。

这项主要在小鼠身上进行的研究表明，胸腺（T细胞诞生和训练的器官）通过将胸腺细胞暴露在模仿全身各种组织的胸腺细胞制造的蛋白质中，来培养新生的免疫细胞。具体来说，这项研究表明，通过假设不同的身份，这些特化胸腺细胞预览成熟的T细胞自身蛋白质，一旦它们离开自己的原生胸腺。

该研究的资深作者、哈佛医学院免疫学教授Daniel Michelson说:“你可以把它想象成在胸腺中再造你的身体。对我来说，能够亲眼看到胸腺中类似肌肉的细胞或几种非常不同类型的肠道细胞是一种启示。”

Michelson说，这些发现阐明了适应性免疫系统是如何获得辨别朋友和敌人的能力的。在这个关键的识别系统的故障可能会有严重的后果。

“我们的免疫系统超级强大。它可以杀死我们体内的任何细胞，它可以控制我们遇到的任何病原体，但这种能力也带来了巨大的责任，如果这种力量不加控制，它可能是致命的。在一些自身免疫性疾病中，它是致命的。”

T细胞学校

T细胞是免疫系统的精英力量，担负着多种功能。之所以这样命名，是因为它们在被释放到体内之前，已经在胸腺中成熟并学会了自己的工作。它们能识别并消灭病原体和癌细胞;它们对过去遇到的病毒和细菌形成长期记忆;它们调节炎症，抑制过度活跃的免疫力。

但一个从未离开胸腺的新生T细胞是如何知道哪些蛋白质是身体自身的，哪些预示着敌人的存在呢?

“T细胞在胸腺中接受教育，但胸腺不是肠道，也不是胰腺，这些T细胞没有理由在离开胸腺之前就能识别这些器官。”

研究人员知道，这种早期的训练确实发生在胸腺中，但腺体使用的精确的“教学工具”是什么并不知道。直到20世纪中期，胸腺还没有引起多少科学兴趣，因为它被认为是退化的。但在19世纪中期，在科学家们知道胸腺的作用或适应性免疫系统存在之前，生物学家就已经注意到胸腺中的细胞看起来不合适。在过去的几十年里，通过显微镜观察，他们看到了看起来像是来自肌肉、肠道和皮肤的细胞。然而，胸腺却不是上述任何一种。这些观察结果毫无意义。

作者说，这项新发表的研究让人想起了一个非常古老的发现，并将其置于一个全新的分子环境中。

研究表明，这些“教师”细胞，因其模仿不同组织的能力而被称为模仿细胞，通过吸收各种转录因子来工作，转录因子是驱动特定组织特有基因表达的蛋白质。当它们这样做时，模拟细胞有效地采用组织的身份，如皮肤、肺、肝或肠。随后，研究小组的实验表明，它们将自己呈现给未成熟的T细胞，让它们学会自我耐受。

这项工作表明，训练中的T细胞错误地对自身蛋白质做出反应，要么接受自我毁灭的命令，要么被改造成其他类型的T细胞，这些T细胞不杀死其他免疫细胞，而是抑制其他免疫细胞的攻击。

“胸腺告诉我们:这个细胞是自我反应的，我们不想让它出现在我们的系统中，让我们摆脱它”。

复杂的过程

到目前为止，自反应性T细胞的清除被认为主要由一种叫做AIRE的蛋白质调节。Mathis/Benoist实验室在阐明AIRE的功能方面发挥了关键作用。这种蛋白质的缺陷可导致严重的免疫综合征，其特征是发展为多种类型的自身免疫性疾病。

研究人员试图绘制出AIRE功能相关的分子路径。但他们发现胸腺中的许多细胞不表达AIRE蛋白，却仍然能够采用不同组织类型的特性。研究人员意识到，AIRE只是故事的一部分。

研究人员说，新发现的模仿细胞可能在与它们模仿的组织类型相关的各种自身免疫性疾病中发挥作用，这是他们计划研究的一个假设。

Michelson说:“我们认为这是一个令人兴奋的发现，它可能为某些类型的自身免疫疾病是如何产生的，以及更广泛地为自身免疫的起源打开一个全新的视野。”

研究人员表示，他们下一步将进一步深入了解T细胞培养的分子机制，研究单个模拟细胞类型与T细胞功能和功能障碍之间的联系，并确定这种机制在人类胸腺中是如何发挥作用的。

参考文献

Thymic epithelial cells co-opt lineage-defining transcription factors to eliminate autoreactive T cells

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