谷禾健康

你是否有时会感到心悸、心慌、胸闷、气短、头晕、乏力？你是否有时感觉自己的心跳过快或过慢？

如果有上述情况，就要引起重视了，你可能存在心律失常。心律失常是最常见的心脏疾病之一，涉及到心脏的电活动节奏异常。根据发病机制和心电图特征被可以为不同类型，包括窦性心律失常、房性心律失常和室性心律失常。

长期熬夜，不健康的饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素都导致心律失常发病率越来越高和越来越年轻化。

与此同时，新冠肺炎的爆发也引起了人们对心律失常的关注。心律失常的治疗和预防，对于维持心脏健康和预防并发症的发生具有重要意义。

已有大量证据表明肠道微生物群及其代谢物对心血管健康具有重大影响，这为心律失常的治疗和预防带来了新的思路。

本文我们讨论了肠道微生物及其代谢物如何通过多种机制影响心律失常。目前公认的心律失常机制，包括结构重塑、电生理重塑、神经系统调节异常以及其他与心律失常相关的疾病。

最后介绍了与肠道微生物群相关的潜在的治疗策略，包括使用益生菌和益生元、粪便微生物移植和免疫调节剂等。

目录

1.了解心律失常

-心律失常的症状

-心律失常的分类

-发病率及高发人群

-心律失常的风险因素

2.心律失常患者的肠道微生物特征

-房性心律失常患者的肠道微生物

-室性心律失常患者的肠道微生物

-肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

3.肠道微生物失调和心律失常的发生

-结构改造

-电生理重塑

-神经系统调节

4.其他疾病与心律失常的关系

-胃肠道疾病易诱发心律失常

-房颤患者易得胃肠道疾病

-与心律失常相关的其他疾病

5.心律失常的治疗

-饮食调整:多吃有益的脂质和膳食纤维

-补充益生菌、益生元

-药物与肠道微生物的相互作用

-粪菌移植

-免疫调节剂

-病因治疗和药物治疗

6.总结

以下是谷禾写过关于心血管疾病系列的文章，点击可查看：

肠道微生物群：心力衰竭的新治疗靶点

微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望

饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

肠道微生物群与心血管疾病：机遇与挑战

最新研究进展 | 肠道微生物群在冠心病中的作用

与心血管疾病相关的肠道菌群代谢产物或毒素

-正文-

01
了解心律失常

心律失常(cardiac arrhythmia)是指心脏电传导系统异常所引起的心跳不规则、过快或过慢等症状的总称。

正常心律起源于窦房结，频率60次～100次/分（成人），比较规律。窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室，传导时间恒定（成人0.12～1.21秒）。

然而随着我国人口老龄化的进展和生活方式的改变，心律失常发病率快速上升，且呈年轻化和不断增长的趋势。

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心律失常的症状

心律失常的症状轻重不一，取决于发病的类型以及持续的时间，以及原发病的严重程度。

随着疾病的发生发展，患者发病早期可有心悸、出汗、乏力、透不过气等症状，此时，若心律恢复正常则无严重不适，若进一步发展可导致头晕、黑朦、晕厥，甚至猝死等。

▸ 心律失常可能伴随的症状

心律失常伴有明显的外周血流动力障碍时，还会出现相应器官受损的症状:

•脑:视力模糊、头晕、黑朦、晕厥等;

•胃肠道:腹胀、腹痛、腹泻等;

•肾:尿频、尿急、多尿等;

•肺:胸闷、气促、呼吸困难等。

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心律失常的分类

临床上根据心律失常的发生部位、机制及频率不同，可细分为许多种。

Frampton J,et al.Yale J Biol Med.2023

▸ 根据发病部位区分

按照心律失常发病部位可以分为窦性心律失常、房性心律失常、交界性心律失常、室性心律失常和束支心律失常。具体如下：

•窦性心律失常：包括窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦房传导阻滞、病态窦房结综合征；

•房性心律失常：包括房性早搏、房性心动过速、房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房扑、房颤等；

•交界性心律失常：包括交界性早搏、交界性心动过速、房室传导阻滞等；

•室性心律失常：包括室性早搏、室性心动过速、室扑、室颤、室内传导阻滞等；

•束支心律失常：包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、左前分支阻滞、左后分支阻滞等。

注：心房颤动（AF）是较为常见的心律失常。

▸ 根据发病机制区分

按发生机制可以分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类：

•冲动形成异常：包括窦性心律失常，比如窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐、窦性停搏，还有异位心律失常，比如房性逸搏和逸搏心律，交界性逸搏和逸搏心律、室性逸搏和逸搏心律。

•冲动传导的异常：这种情况其实主要是包括传导阻滞，比如窦房传导阻滞、房室传导阻滞，另外还有完全性左束支传导阻滞、完全性右束支传导阻滞。

▸ 根据心律快慢区分

临床上常以心率快慢进行分类，分为快速型与缓慢型失常两大类。

•常见的缓慢型心律失常(心率<60次/分）包括:窦性心动过缓、窦性停搏、病态窭房结综合征、窦房传导阻滞。

•常见的快速型心律失常(心率>100次/分）包括:早搏、窦性心动过速、房性心动过速(心房扑动、心房颤动)、室上性心动过速、室性心动过速(心室扑动、心室颤动)等。▼

发病率及高发人群

心律失常的确切发病率较难统计，根据研究数据显示，全球范围内心律失常的发病率大约在2%至4%之间，其中老年人中的患病率可能高达10%左右。

其中窦性心律不齐发病率最高，约占25%-27；窦性心动过速次之，约为20%-22％；窦性心动过缓，约13%-15%；室性早搏，约14%-16%；房颤，约11%-15％；房室传导阻滞，约5%-7％，其他各种心律失常约为5%-8％。

▸ 老年人和心血管疾病患者易发生心律失常

老年人和心血管疾病患者是心律失常的高发人群。

随着年龄的增长，心脏功能开始下降，心律失常的患病率也逐渐增加。

同时，存在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的人群也更容易患上心律失常。

其他一些潜在因素，如家族史和遗传因素，也可能增加个体患上心律失常的风险。

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心律失常的风险因素

•年龄

随着年龄增长，心脏的功能会逐渐下降，从而增加心律不齐的风险。

•遗传

某些心律不齐类型可能与家族遗传有关，如果家族中有人患有心律不齐，那么你也可能面临较高的风险。

•心脏疾病

一些心脏疾病，如冠心病、心肌病、心脏瓣膜病等，可以增加心律不齐的风险。

•高血压

长期存在的高血压会对心脏造成损害，增加心律不齐的发生率。

•代谢紊乱

糖尿病、甲状腺功能异常等代谢紊乱疾病会对心脏功能产生影响，增加心律不齐的风险。

•药物滥用

某些药物（如某些心脏药物、精神类药物）滥用会干扰心脏的正常搏动。

•胸部手术

尤其是心脏手术、麻醉过程、心导管检查、各种心脏介入性治疗等可诱发心律失常。

此外，日常生活中也存在着很多诱发心律失常的因素，例如大量饮酒或咖啡、饮浓茶、情绪激动、剧烈运动等均可导致正常人发生快速性心律失常。

02
心律失常患者的肠道微生物特征

健康成年人体内存在数万亿微生物。值得注意的是，肠道微生物被称为与人类细胞基因组并列的“第二大基因组”。

几十年来，研究人员一直致力于探索心律失常的病因、机制和治疗方法。同时，不断更新的证据表明，肠道菌群不仅与人体健康和体内平衡维持密切相关，而且与包括心律失常在内的多种疾病的发生和发展密切相关。

Rashid S,et al.Ann Noninvasive Electrocardiol.2023

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房性心律失常患者的肠道微生物

房颤，作为心律失常的一种重要类型。肠道微生物组与房颤的关系已得到初步认识，肠道微生物组及其代谢产物在心房结构重塑和电重塑方面与房颤的发生密切相关。

宏观基因组学和代谢组学分别作为研究肠道微生物组组成及其代谢物变化的重要研究工具，在探索肠道微生物组与心律失常的关系中发挥着重要作用。

最近，一些研究报告了与健康对照组相比，房颤患者中肠道微生物群变化的特征。

▷房颤患者体内有害细菌过度生长

使用宏观基因组学和代谢组学技术分析了50名健康对照者与50名房颤患者的肠道微生物群及其代谢物的组成。

研究发现，房颤患者的肠道微生物群中基因数量显著增加，样本内多样性（香农指数）也增加，这表明他们的肠道菌群具有更高的丰度和多样性。

较多的基因和属种表明房颤患者体内可能存在多种有害细菌过度生长。瘤胃球菌（Ruminococcus）、链球菌（Streptococcus）、韦荣氏球菌（Veillonella）和肠球菌（Enterococcus）等属在房颤患者中更为富集。

瘤胃球菌具有与炎症性肠病发展相关的促炎特性；链球菌在患有高血压、慢性心力衰竭和急性心血管事件的人群中也被证明是升高的。

来自日本的一项研究表明，与对照组相比，房颤患者的肠杆菌（Enterobacter）减少，而副拟杆菌（Parabacteroides）、Lachnoclostridium、链球菌（Streptococcus）和另枝菌属（Alistipes）增加。

▷胆汁酸、油酸含量显著下降

对健康受试者和房颤患者的粪便和血清样本进行代谢组学分析，其中胆汁酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸的含量显著降低。

研究表明，油酸、亚油酸和α-亚麻酸具有心脏保护作用，亚油酸和α-亚麻酸可以预防和终止由溶血磷脂酰胆碱或酰基肉碱引起的心律失常。

▷丁酸弧菌等有益菌的减少

心房颤动是一种进行性疾病。根据发作持续时间可分为阵发性房颤和持续性房颤。

采用宏基因组学和代谢组学相结合的分析方法来研究房颤持续时间与肠道微生物群之间的关系。

该研究包括20名健康个体、20名持续性房颤患者、12名房颤持续时间小于12个月和8名房颤持续时间大于12个月的患者。

与对照组相比，阵发性房颤组和持续性房颤组瘤胃球菌和链球菌等的丰度增加。丁酸弧菌属随病程呈下降趋势，丁酸弧菌属可产生短链脂肪酸并对宿主有有益作用。

粪弧菌属（Vibrio faecalis spp.）随时间呈上升趋势，粪弧菌可以极大地促进慢性精神分裂症患者发生冠心病。

心律失常组和对照组之间肠道微生物群的变化

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

这些证据表明，有益菌的减少或致病菌的增加以及代谢物的改变可能与心房颤动密切相关，甚至可能在心脏结构重塑中发挥关键作用。

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室性心律失常患者的肠道微生物

室性心律失常是临床最常见的心律失常之一。之前的一项研究发现左心室间隔或后壁厚度是室性心律失常发病率和复杂性增加的重要因素。而胎儿左心室生长可能是室性心律失常的原因之一。

▷新生儿肠道微生物多样性较低影响左心室后壁厚度

研究发现胎儿左心室生长与出生时肠道微生物群的组成有关，其中新生儿左心室后壁的厚度与肠道微生物群多样性较低有关，以及抗重塑作用相关的细菌（乳杆菌等）的耗竭和与炎症功能相关的细菌的富集（肠杆菌类等）。

肠道微生物群诱导的促炎特征在胎儿发育过程中促进心室生长，孕妇早期基于微生物群的调节可能会降低室性心律失常的发生率和不良结局。

肠道可以通过促进全身炎症和感染来影响危重患者。宿主防御机制在应激和粘膜缺氧的情况下分解，导致细菌和毒素的转移，从而通过内源性和外源性炎症反应引起心肌损伤。

▷婴儿早期室性心律失常与肠道微生物相关

根据研究，室性快速心律失常与50%至75%的心源性猝死直接相关。最近发现，与健康对照婴儿相比，在婴儿猝死综合症婴儿的肠道中发现了更高比例的艰难梭菌、Cl. innocuum和多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）。

多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）似乎介导粘膜-肠道屏障的形成，并通过其对物种特异性蛋白质抗生素表达的影响来帮助抵御病原体入侵。

致病性梭菌会破坏EC紧密连接或引发炎症反应，这两者都会损害肠壁的完整性。因此，婴儿早期室性心律失常可能与异常肠道微生物的建立有关。对于婴儿的健康和早期发育，创造健康的肠道微生物被认为是至关重要的。

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肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

肠道微生物代谢就会产生生物活性代谢物，这些代谢物可以直接或间接影响宿主的生理过程。

肠道微生物群衍生的代谢物可以被宿主肠道吸收，影响肠道免疫细胞，并在宿主循环中检测到。它们充当信号分子影响重要的代谢途径。一些代谢物已被证明可以调节心律不齐的促进机制。

肠道微生物群衍生代谢物对心律失常的影响

Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022

1

氧化三甲胺

氧化三甲胺（TMAO）是含有肝黄素的单加氧酶氧化三甲胺的产物，也是参与房颤发病机制研究最广泛的微生物代谢产物。

氧化三甲胺过高影响房颤的发生

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺激活心房自主神经节丛并促进心律失常，可能通过激活核因子-κB p65信号传导和增加炎症细胞因子的表达。

此外，在房颤患者的肠道中观察到三甲胺形成的微生物基因和三甲胺微生物生产者的显著增加。

尽管小型研究表明，血清氧化三甲胺水平升高可预测房颤患者的血栓栓塞事件，但这种关联的有效性和重要性需要在更多的房颤人群中进一步评估。

氧化三甲胺促进心律不齐的危险因素

此外，氧化三甲胺可能通过促进各种心律不齐危险因素（例如通过促动脉粥样硬化作用产生的代谢综合征和高血压、肾素-血管紧张素系统调节和主动脉硬化）来增强对房颤的易感性。

在蛋白质组学分析中，与非房颤受试者相比，房颤患者的心耳和血浆样本中的胆碱（TMAO前体）含量更高。

在对三个前瞻性队列进行的汇总分析中，血浆和膳食中胆碱的摄入量与后期房颤风险呈正相关。

2

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚会引起氧化应激导致心律失常

在实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起氧化应激和心肌细胞钙处理失调，增加肺静脉和左房心律失常的发生，并减少窦房结起搏器的活性。

在临床环境中，高浓度硫酸吲哚酚(≥0.65 μg/mL)可预测房颤复发风险3.7倍。相反，房颤的导管消融与硫酸吲哚酚血清浓度降低相关，这表明房颤本身可能会增加硫酸吲哚酚的产生。

在动物研究中，硫酸吲哚酚会增加促炎和促纤维化信号分子的表达，并引起氧化应激，从而可能导致房颤。

注：在这些实验研究中，所使用的硫酸吲哚酚浓度大大超出了其在血浆中的生理范围，使其在促进房颤中的潜在作用还不确定。

3

脂多糖

脂多糖是一种存在于革兰氏阴性菌（特别是埃希氏菌属）外层的内毒素。

脂多糖增加了心房促炎因子浓度

在犬模型中，给予脂多糖会增加心房促炎细胞因子的浓度，从而增加连接蛋白43的表达并导致连接蛋白偏侧化。

脂多糖会下调L型钙通道（α1C和β2亚基）的表达并缩短有效不应期。异常的钙处理和连接蛋白调节是诱导房颤的潜在机制。

L-型钙通道是一种电压依赖性钙通道。

脂多糖水平过高增加心血管疾病风险

尽管脂多糖对房颤发病机制的直接影响尚未研究，但脂多糖水平升高的房颤患者似乎有较高的不良心血管事件风险。

脂多糖可能通过加速动脉粥样硬化间接导致心律不齐，并可能诱发左心室功能障碍和心力衰竭，这两者都会增加心律不齐的风险。

4

胆汁酸

初级胆汁酸，例如鹅去氧胆酸，通过与氨基酸（牛磺酸或甘氨酸）结合形成胆汁盐，并进一步分泌到小肠中。

牛磺酸结合的胆汁酸可以通过心脏钠钙交换体刺激诱导膜电位变化并激活心肌细胞中毒蕈碱M2受体/乙酰胆碱调节的钾电流，这可能促进心房颤动。

鹅去氧胆酸等胆汁酸的水平影响心脏

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能导致房颤的演变，促进结构重塑，通过法尼素X受体促进心脏损伤和纤维化，并通过NLRP3炎症小体激活加重炎症过程。

另一方面，熊去氧胆酸通过稳定细胞膜电位在预防心律失常中发挥作用。胆汁酸还可能通过参与葡萄糖和脂质代谢间接诱导房颤，并通过调节皮质醇和醛固酮水平的11β-羟基类固醇脱氢酶将血压维持在正常范围内。

5

短链脂肪酸

结肠微生物群发酵葡萄糖和膳食纤维会产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。

短链脂肪酸是房颤发病的潜在促成因素。短链脂肪酸负责促进粘液产生，从而改善肠道屏障功能，并且对于其中一些来说，还可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶影响免疫调节。

短链脂肪酸水平过低会导致心律不齐风险升高

短链脂肪酸水平低会导致代谢物感应G蛋白偶联受体结合不良，从而损害肠道完整性并促进脂多糖等物质进入血液和组织。

丙酸盐刺激胰高血糖素样肽-1和肽YY的释放，降低肥胖风险并增加肾素释放，从而改变两个重要的心律不齐风险因素。

另外，乙酸盐会导致血脂异常，并通过大脑中副交感神经系统的激活增强胰岛素（由胰腺）和生长素释放肽（由胃粘膜）的分泌，从而促进肥胖。

心律不齐组和对照组之间的肠道微生物代谢

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

小结

总之，这些研究表明：与健康人群相比，心律不齐人群经常伴随着肠道有益细菌的减少、心血管保护性代谢物的减少以及对健康有害的代谢物的增加。

03
肠道微生物失调和心律失常的发生

近年来，越来越多的相关研究证明，肠道微生物紊乱与缺血性心肌病、心力衰竭、甚至心律失常有关。

下面将讲述肠道微生物如何利用代谢物、炎症因子、免疫细胞作为介质，通过神经、血液、直接作用于心肌组织，最终导致心律失常的发生。

肠道微生物群和代谢物引起心律失常的机制

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

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结构改造

心肌重塑是指在快速心律失常的进展过程中，心肌原有的电生理和组织学特征发生了一定的变化。心肌重塑的主要表现之一是结构重塑，包括心肌细胞凋亡、心房基质纤维化等。

这主要是由于高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等多种原因，导致心肌细胞内质网、线粒体等细胞器的结构、形态和数量发生变化，导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死和心肌间质纤维化。

最后，肌壁不断增厚，心腔容积不断扩大，最终促进快速心律失常的发生。

短链脂肪酸通过减少炎症反应保护心血管

免疫炎症的减少可以通过肠道细菌产生的短链脂肪酸减轻心脏肥大、纤维化、血管功能障碍和高血压。

对免疫细胞的抗炎作用是通过短链脂肪酸实现的，例如丙酸可以诱导CD25+Foxp3+ Treg的分化和抑制功能。丙酸还通过抑制组蛋白脱乙酰酶或通过GPRs和嗅觉受体发挥心脏保护作用。

丙酸对心脏的保护主要取决于调节性T细胞的作用。

短链脂肪酸可以通过减少炎症反应对心血管的不利影响来预防或延缓心律失常的发生。

其他肠道代谢物通过炎症途径对心律失常的影响

肠道微生物产生的其他代谢物也可能通过炎症途径引起心律失常。

氧化三甲胺

氧化三甲胺激活NLRP3炎症小体导致人脐静脉炎症和内皮功能障碍。随着炎症标志物显著增加，活化的白细胞被招募来诱导血管炎症，这表明氧化三甲胺增强动脉粥样硬化和心血管风险的可能机制。

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚可以通过氧化应激诱导肺静脉和房性心律失常。在窦性心律的患者中发现，射频电流导管消融后，患有高硫酸吲哚酚的房颤患者血清硫酸吲哚酚水平降低，这表明血清硫酸吲哚酚不仅可能诱发房颤，而且可能受到房颤的影响。

心肌肥厚和心肌纤维化影响心律失常

心肌肥厚和心肌纤维化是心律失常的重要原因。肠道微生物可以产生琥珀酸、乳酸、乙酰辅酶A，并进一步代谢成短链脂肪酸。其中一些与心肌肥大和心肌纤维化密切相关。

研究表明，丙酸可以在T细胞的帮助下减轻炎症反应，减轻小鼠心肌肥厚、纤维化、血管功能障碍和高血压。

亚油酸和α-亚麻酸抑制活性氧的产生并下调p38 MAPK途径β生长因子的激活和转化、发挥保护作用。它在心房纤维化中发挥调节作用，影响房颤的进展。

总之，有充分的证据表明，肠道微生物及其代谢物可以通过多种方式影响心肌肥大和纤维化，这很可能是心律失常发生的基础。

心肌细胞凋亡

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能有助于结构重塑。鹅去氧胆酸与左心房低电压区呈正相关，可能促进心房肌细胞凋亡。

此外，丁酸通过抑制增殖和凋亡来促进血管平滑肌细胞的生长。氧化三甲胺通过琥珀酸脱氢酶复合物B亚基上调诱导活性氧促进血管内皮细胞凋亡，这可能有助于动脉粥样硬化病变的进展。

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电生理重塑

心脏的功能就像机械泵一样，确保向全身和肺部持续供应血液。因此，人类心脏每天会进行100,000 次成功且协调的收缩。

由于心脏收缩受到严格的电调节，失衡会导致心律失常。这些收缩是由称为动作电位的电信号控制的。肠道微生物失衡引起的心肌重塑还反映在电生理重塑（心肌细胞膜表面离子通道的改变）。

通过钠离子通道影响心肌电活动

众所周知，钠通道是产生动作电位的关键通道，由此产生的细胞内和细胞外钠离子浓度的变化对心脏动作电位的产生很重要。

肠道微生物参与胆汁酸的代谢，胆汁酸诱导的心律失常发生的可能机制是与细胞膜和细胞膜离子通道或转运蛋白的相互作用。

研究发现牛磺胆酸通过刺激心肌中的钠钙交换诱导膜电位变化，导致内向电流密度增加和静息膜电位去极化，进而影响心肌电活动。

然而，也发现熊去氧胆酸在诱导心律失常方面无效，熊去氧胆酸偶联保护富含胆固醇的质膜免受疏水性胆汁酸的毒性作用，从而保护细胞免受心律失常的影响。

注：房颤患者的血清熊去氧胆酸偶联物水平明显较低，非熊去氧胆酸水平较高。

这表明，较高水平的毒性（致心律失常）和较低水平的保护性胆汁酸创造了一个心律失常阈值较低的环境，因此可能导致心律失常。

钾离子通道与持续性房颤相关

钾离子通道代表心脏中最多样化的离子通道，其中心脏乙酰胆碱激活的内向整流钾电流（IKACh）通道的激活是副交感神经系统对心脏功能的生理控制的重要组成部分。

目前，越来越多的研究证实，激活的内向整流钾电流被认为是持续性房颤中的背景内向整流器，因此有助于缩短动作电位持续时间并稳定高频电转子的形成，从而导致持续性房颤。

钙离子通过多种机制影响心律失常

Ca2+是一种普遍存在的第二信使，调节多种生物过程，包括激素产生、肌肉收缩、突触传递、增殖和死亡。越来越多的证据表明房颤和其他心脏疾病，与Ca2+相关。

因此，对心脏钙通道的任何影响都可能导致心律失常。在一项实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起心肌细胞的氧化应激和钙处理失调，增加了肺静脉性心律失常和左心房心律失常的发生，并降低了窦房结起搏器的活性。

脂多糖还可以上调NLRP3系统，这除了引起结构重塑外，还可以导致心房动作电位的重新进入，促进收缩和舒张期间自发肌浆网Ca2+释放频率的增加，这可能导致去极化后延迟并触发异位活动，从而影响心肌电活动。

这些机制为钙调节促进心律失常提供了证据。

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神经系统调节

人们对肠脑轴自下而上的信号传导知之甚少。然而，心脑轴的自上而下信号传导已被广泛研究。通过自主神经系统和迷走神经系统，神经系统可以控制心率。

心律失常可能是由于中枢神经系统限制副交感神经张力同时提高交感神经张力的能力而引起的。

注：神经系统调节心脏的机制非常复杂。植入的神经节丛中可能有数百到数千个自主神经元。

自主神经系统

心律失常的形成和维持在很大程度上取决于自主神经系统。

大脑和脊髓中的神经元以及连接心脏的神经组成了外源性心脏自主神经系统。在心脏本身以及沿着胸腔的大静脉中，自主神经元和神经构成了内在心脏自主神经系统的大部分。

•通过心脏自主神经系统调节房颤和室性心律失常

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺可能通过激活 p65 核因子-κB 信号传导和增加炎症细胞因子的表达来激活心房自主神经丛并促进心律失常。

已经证明，房颤或室性心律失常的病理生理学是由心脏自主神经系统调节的。有证据表明，在发生室性心律失常之前，左心交感神经就已过度活跃，而左星状神经节的激活可大大增加室性心律失常发生的可能性。

研究结果表明，与对照组相比，静脉注射和局部氧化三甲胺治疗显著增强了左星状神经节功能和活性，从而提高了心脏交感神经张力，并恶化了缺血引起的室性心律失常。

同时，氧化三甲胺可显著促进促炎标志物的表达，如IL-1、IL-6、TNF-α，这可能进一步导致交感神经过度活跃并影响室性心律失常的发展。

迷走神经系统

调节心律受到迷走神经的负面影响。迷走神经放电增强钾通道电流，减少动作电位持续时间并稳定折叠转子。

•肠道微生物及其代谢物通过迷走神经影响心律

微生物群可以通过肠道内分泌细胞直接或间接触发迷走神经传入纤维。迷走神经传入纤维通过中枢自主神经网络刺激中枢神经系统。迷走神经传入纤维可以通过炎症反射触发传出纤维。

根据物质的不同，微生物群产生的不同代谢物可能以不同的方式激活迷走神经传入纤维。例如，油酸，一种长脂肪酸，通过胆囊收缩素介导的机制作用于迷走神经传入纤维；而丁酸，一种短脂肪酸，直接影响传入末梢。

04
其他疾病与心律失常的关系

Part 1
胃肠道疾病易诱发房颤

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胃肠道炎症性疾病

√较高的C反应蛋白增加心房颤动风险

炎症似乎在心律失常的发病机制中发挥着重要作用。C反应蛋白 (CRP) 升高与心房颤动相关，持续性心房颤动的平均C反应蛋白水平高于阵发性心房颤动中观察到的水平，表明炎症状态可能会促进心房颤动的持续存在。

C反应蛋白是一种非特异性炎性标志物，由肝脏合成的用于保护身体的急性时相反应蛋白。

在纵向研究中，较高的C反应蛋白会相应增加心房颤动风险。最后，在没有心血管合并症的情况下，严重败血症和急性全身炎症反应与新发心房颤动相关。

√炎症性肠病患者心房传导发生了改变

在一项研究中，观察到炎症性肠病患者的心房传导发生了改变，这是通过心电图上P波离散度的增加来衡量的。

在两项针对炎症性肠病患者的小型研究中，与参考对象相比，经胸超声心动图测量的心房机电传导时间延长。

丹麦的一项病例对照研究涉及24499例炎症性肠病病例和236275名年龄和性别匹配的对照，观察到在活动性炎症性肠病发作期间，房颤风险增加两倍，中风风险增加1.5倍。在炎症性肠病缓解期间，未观察到与房颤或中风的关联。

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胃肠道恶性肿瘤

在一些病例对照研究中，胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌和食道癌，与房颤风险增加有关。

√结直肠癌患者发生房颤的风险更高

在一项研究中，与非癌症队列参与者相比，结直肠癌患者发生房颤的风险增加了一倍。

丹麦一项基于人群的病例对照研究观察到，结直肠癌患者的房颤患病率较高 [比值比为11.8]，但患病率的增加仅限于癌症诊断后的前90天，这表明手术治疗癌症可能在很大程度上推动了这种关联。

√胃肠道手术后房颤风险增加

胃肠癌手术治疗后房颤的发生率很高，并且与手术结果不佳相关，包括肺部并发症、败血症、住院时间延长。

此外，在回顾性分析中，胃肠道癌症手术后发生房颤的患者在1年内发生心血管事件和60天内死亡的风险增加。

据报道，经胸食管切除术后房颤的发生率为10%至46% 。

Part 2
房颤患者易得胃肠道疾病

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肠系膜缺血

在房颤患者中，缺血主要继发于心脏栓塞事件，而不是原位血栓栓塞。房颤患者心脏栓塞事件的主要风险因素包括既往卒中或短暂性脑缺血发作史，年龄大于75岁、高血压和结构性心脏病。

√房颤患者易发生肠系膜缺血

特别是，患有房颤的女性发生血栓栓塞的风险增加，包括肠系膜缺血。内脏-肠系膜血管系统栓塞是外周血栓栓塞疾病的第二常见部位，仅次于上肢和下肢的血管。

在一项基于房颤患者研究中，随着房颤评分的增加，发生肠系膜缺血的风险更高，评分为⩾2的患者与评分为0的患者相比，风险增加了三倍。

Part 3
与心律失常相关的其他疾病

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高血压

肠道微生物可以影响血压，而高血压患者通过多种作用方式参与心律失常。

√房颤、室性心律失常的发生率与高血压呈正相关

房颤、室性心律失常和猝死的发生率与以心脏重构为表现的高血压病程呈正相关。高血压患者心律失常发生的机制和表现通过心脏环境的宏观和微观变化影响心律失常的发展，导致电学和结构的改变。

高血压进一步促进左心室肥厚，这是心律失常的危险因素。长期升高的后负荷和心内压会导致心肌细胞肥大并激活心肌成纤维细胞。心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞胶原沉积增加导致心肌质量增加，导致左心室肥厚。

已经确定，左心室肥厚可能通过诱发心肌缺血、心肌需氧量增加以及左心室舒张功能障碍而增加发生心律失常的风险。

肠道微生物群也会影响血压

据了解，缺乏肠道微生物的无菌小鼠的血压比传统小鼠的血压要低。与此同时，将人类高血压捐献者的粪便移植到无菌小鼠体内会导致这些小鼠血压升高。高血压中具有产生舒张代谢产物特性的细菌种类数量的减少也表明肠道微生物群会影响血压。

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动脉粥样硬化

动脉粥样硬化也是诱发心律失常的危险因素之一。当动脉粥样硬化影响传导系统，阻碍冲动传导时，就会引起各种心律失常。

√动脉粥样硬化会导致急性心肌梗塞与心律失常

急性心肌梗死是动脉粥样硬化的严重后果，经常与 心律失常一起发生，这会增加患者在医院接受治疗时突然死亡的风险和预后不良。

肠道微生物通过其代谢物参与动脉粥样硬化。具体而言，动脉粥样硬化患者的大肠杆菌（Escherichia coli）、克雷伯氏菌属（Klebsiella spp.）和产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）的丰度显著增加，而两种产生丁酸的细菌——Roseburia gutis和粪杆菌的丰度则下降。

肠道微生物的代谢产物可通过增加内皮活性氧的产生和损害内皮介导的血管舒张而参与动脉粥样硬化。

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2型糖尿病和肥胖

肠道微生物研究表明，正常微生物群的失衡可能导致多种炎症性疾病，其中肥胖和胰岛素抵抗是肠道微生物失衡和能量失衡引起的主要疾病。

√糖耐量异常和肥胖是心律失常的重要原因

同时，糖耐量异常和肥胖也是心律失常的重要原因之一。糖尿病患者动脉粥样硬化和血栓形成的概率会增加，从而导致急性冠状动脉缺血性心脏病或心律失常。

细菌多样性的整体减少和细菌基因表达的改变被认为是影响代谢途径的主要原因，这可能与肥胖有关。

心律失常是一个缓慢发生且具有复杂机制的过程。从肠道菌群及其代谢物的角度出发，临床医生可以获得预防和治疗糖尿病/肥胖合并心律失常的新视角。尽管如此，还需要大量实验来证实。

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非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病是一种以肝脏细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是最常见的肝脏疾病。

√非酒精性脂肪肝病提高了心律失常的易感性

非酒精性脂肪性肝病是一种多系统疾病，可能导致脂质和葡萄糖等代谢不良、炎症和氧化应激以及其他全身性有害后果。这些改变可能协同作用，增强心脏的结构、电和自主神经重塑，从而提高心律失常的易感性。

此外，心包脂肪体积或厚度与房颤的患病率和严重程度相关，大多数报告显示非酒精性脂肪肝病与心外膜脂肪体积或厚度呈正相关。

√肠道微生物通过肠-肝轴影响心律失常

肠-肝轴是肠道微生物群与肝脏之间的联系。肠道菌群功能障碍可能导致病原体相关分子模式的产生、粘膜屏障通透性增加导致肝脏炎症以及肝病的发生和进展，并且发现与健康人相比，肝病患者的微生物群多样性较低。

肠道及肝脏问题以多种方式显著影响心律失常。总之，非酒精性脂肪肝与心律失常密切相关，但现有证据并不完善，需要我们继续研究。

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阻塞性睡眠呼吸暂停综合症

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠时导致呼吸暂停和通气不足的疾病，其特征是打鼾、睡眠模式紊乱、血氧饱和度频繁下降以及白天疲劳。

√睡眠呼吸暂停综合征通过多种途径诱发心律失常

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者通过多种病理生理途径与心律失常的发生有关，包括呼吸暂停引起的缺氧、胸内压力变化、交感神经失衡、心房重塑、氧化应激、炎症和神经体液激活。

睡眠期间的缺氧会促进交感神经活动，这是诱发心房颤动的关键机制。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征本身可能促进心房颤动的发展。

现有的研究表明，患有心房颤动的人肠道中Ruminococcus gnavus为主的类型有所增加。因此，我们推测阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和心房颤动病理生理过程的共同原因可能是由于肠道微生物群的改变，尤其是瘤胃球菌的增加。

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新冠肺炎

前不久的新冠肺炎对人类的影响是巨大的。SARS-CoV-2病毒主要影响上呼吸道，但也可能导致危及生命的肺部问题。在一些患有轻度至重度 COVID-19的人中，肠道微生物受到广泛干扰，这种干扰可能会持续长达一个月甚至更久。

√新冠肺炎是心律失常的危险因素

研究表明，新冠肺炎患者中存在心律失常的情况。这可能是由于病毒直接感染心肌细胞，或是由于免疫系统的异常反应所引起的。心律失常在新冠肺炎患者中可能表现为心率不齐、心动过速或心动过缓等症状，严重情况下甚至可能导致心脏骤停。

与其他呼吸道病毒感染一样，COVID-19可能与恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状有关。由于影响肠道的途径是通过免疫和神经系统存在的，它们不仅对肠道微生物做出反应，而且还调节其组成。

循环淋巴细胞是两个器官之间的直接免疫接触，因为这些细胞不会停留在一个地方，它们在肠道和气道粘膜上巡逻。“肠肺轴”是这些器官“交流”的串扰。

综上所述，肠道微生物会通过各种分泌物引发心律失常，而SARS-CoV-2病毒由于“肠肺轴”的存在，可能是心律失常的危险因素。

05
心律失常的治疗

心律失常作为一种心脏疾病，会给患者的健康和生活质量带来严重负面影响。因此，需要不断努力追求治疗心律失常的方法和策略。

在治疗心律失常方面，致力于整合多种治疗方法，包括药物治疗、手术治疗和其他创新疗法（例如肠道微生物干预）。需要根据患者的具体情况和心脏功能，制定最适合其需求的个性化治疗。

1

饮食调整: 多吃有益的脂质和膳食纤维

一些研究调查了不同食物成分和饮食模式对肠道菌群的影响，这可能是未来通过肠道微生物群治疗心律失常的重要目标。

•脂肪摄入过多会导致心律失常

最近的一项研究表明，房颤患者倾向于从动物脂肪中获取更多能量。至于肠道微生物群与脂肪摄入量之间的相关性，拟杆菌门与房颤患者的脂肪摄入量（特别是动物脂肪）呈弱负相关，而厚壁菌门则呈现相反的相关性。

•地中海饮食有助于降低心律不齐风险

代谢性内毒素血症和慢性炎症可能是脂肪摄入诱发房颤的机制。摄入油酸可以显著降低心血管疾病的风险，因为它可以抑制氧化应激，从而减轻心肌细胞损伤。

地中海饮食可以有益地影响肠道微生物群和相关代谢。以蔬菜为主的饮食人群具有更好的微生物代谢组。一项针对房颤患者的研究表明，地中海饮食可以降低氧化应激，从而降低房颤风险。

2

补充益生菌、益生元

研究表明，肠道微生物的失衡与心律失常的发生有关。肠道微生物在治疗心律失常方面具有潜力。因此，调整肠道微生物的组成可能成为未来心律失常治疗的一种新方法。

编辑​

Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022

•服用益生菌缓解了动脉粥样硬化

几项临床研究发现，口服嗜酸乳杆菌（L.acidophilus ATCC 4356）可以通过调节小鼠的氧化应激和炎症过程来缓解动脉粥样硬化的进展。

•益生菌促进了残留药物的降解

益生菌还可以影响药物的代谢。胺碘酮是市场上主要的抗心律失常药物，具有心外毒性，因此研究人员重点寻找改善体内残留胺碘酮代谢的方法。

研究发现酿酒酵母菌株OBS2是一种具有治疗潜力的益生菌，可以在体外和体内促进残留胺碘酮的降解。

•益生元可以减少心肌损伤

益生元是一类可促进肠道益生菌生长和活性的物质，其健康益处取决于微生物的新陈代谢。目前果聚糖（低聚果糖和菊粉）和半乳聚糖（低聚半乳糖）在益生元类别中的主导地位已被数十项研究证实。

一项在大鼠缺血再灌注模型中进行的研究得出结论，阿拉伯半乳聚糖可以抑制细胞凋亡，从而减少心肌损伤。

此外，源自红酒的多酚白藜芦醇通过抑制细胞内钙的释放而具有抗心律失常特性。在小鼠模型中，白藜芦醇通过肠道微生物群重塑降低氧化三甲胺水平并增加肝脏胆汁酸合成，从而减轻动脉粥样硬化。

3

药物与肠道微生物的相互作用

大量研究表明药物和肠道微生物群之间存在双向作用，这也可能调节药物代谢。例如，迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）通过还原内酯环产生无活性产物来灭活地高辛。

•肠道微生物增强了心血管药物的利用度

此外，肠道微生物酶活性参与了一些心血管药物的首次通过清除，包括钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药，当患者接受抗生素预处理时，增加了这些药物的生物利用度。

•心血管药物对肠道微生物存在显著影响

同时，许多临床使用的药物可以增强或降低肠道微生物群或肠道微生物群衍生代谢物的生长速度。对荷兰一项队列研究的1135名参与者的粪便样本进行宏基因组测序显示，使用多种心血管药物，包括他汀类药物、抗血栓药物、 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，对肠道微生物组有显著影响。

4

粪菌移植

粪便微生物移植作为一种安全的治疗方法被广泛应用于胃肠道疾病及胃肠外疾病的治疗。

•粪菌移植可以有效减轻甚至治愈疾病

从健康受试者到患有菌群失调相关疾病的受试者的菌群移植可以减轻甚至治愈这种疾病。在一项研究中，将血压正常大鼠的盲肠内容物移植到自发性高血压大鼠体内可降低血压，而对自发性高血压大鼠进行粪菌移植后，血压正常的大鼠会出现高血压。

最近，将来自高脂肪饮食喂养的小鼠的粪便微生物移植到正常饮食喂养的小鼠中，他们发现对房颤的易感性显著增加。

接受高脂饮食小鼠粪菌移植的小鼠遭受由脱硫弧菌（Desulfovibrionaceae）引起的代谢内毒素血症，该血症循环脂多糖升高，破坏肠道组织结构，并增加左心房促炎因子。

5

免疫调节剂

组蛋白脱乙酰酶在钙稳态、房颤发生和心力衰竭中起着至关重要的作用，因此组蛋白脱乙酰酶抑制剂可能是潜在的治疗方法。

•组蛋白去乙酰酶抑制剂降低了心律失常的发生

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过拯救线粒体生物能量学来治疗心脏功能障碍，即TNF-α诱导的线粒体功能障碍，降低能量利用率。

另一项在房颤兔身上进行的研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以降低钙稳态诱导的房颤和肺静脉心律失常的发生，房颤持续时间缩短。

注：MPT0E014处理的心肌细胞钙瞬态振幅、钠钙交换电流和ryanodine受体表达的降低可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗心律不齐的潜在机制。

6

病因治疗和药物治疗

•病因治疗

病因治疗包括纠正心脏病理改变、调整异常病理生理功能（如冠脉动态狭窄、泵功能不全、自主神经张力改变等），以及去除导致心律失常发作的其它诱因（如电解质失调、药物不良副作用等）。

•药物治疗

药物治疗缓慢心律失常一般选用增强心肌自律性或加速传导的药物，如拟交感神经药（异丙肾上腺素等）、迷走神经抑制药物（阿托品）或碱化剂（克分子乳酸钠或碳酸氢钠）。

治疗快速心律失常则选用减慢传导和延长不应期的药物，如迷走神经兴奋剂（新斯的明、洋地黄制剂）、拟交感神经药间接兴奋迷走神经（甲氧明、苯福林）或抗心律失常药物。

06
结语

多项证据表明肠道微生物群的变化可能是心律失常的重要诱发因素。肠道微生物可以通过短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，改变心肌细胞的电活动，从而调节心律。

其次，肠道微生物的失衡可能导致免疫系统的异常活化，诱发心律失常的发生。某些肠道菌群的代谢产物，如脂多糖、细菌毒素等，可能引发炎症反应，损伤心肌细胞，进而导致心律失常。

然而，肠道微生物与心律失常的具体关联和机制仍需进一步的研究和探索。目前，通过调整饮食结构、补充益生菌和使用粪菌移植等策略，可以尝试改善肠道微生物组成，从而对心律失常的治疗产生积极的影响。

但需要强调的是，个体差异和复杂性限制了一刀切的推广，治疗方案应当根据具体情况进行调整和制定。

主要参考文献

Fan H, Liu X, Ren Z, Fei X, Luo J, Yang X, Xue Y, Zhang F, Liang B. Gut microbiota and cardiac arrhythmia. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Apr 25;13:1147687.

Gawałko M, Agbaedeng TA, Saljic A, Müller DN, Wilck N, Schnabel R, Penders J, Rienstra M, van Gelder I, Jespersen T, Schotten U, Crijns HJGM, Kalman JM, Sanders P, Nattel S, Dobrev D, Linz D. Gut microbiota, dysbiosis and atrial fibrillation. Arrhythmogenic mechanisms and potential clinical implications. Cardiovasc Res. 2022 Aug 24;118(11):2415-2427.

Frampton J, Ortengren AR, Zeitler EP. Arrhythmias After Acute Myocardial Infarction. Yale J Biol Med. 2023 Mar 31;96(1):83-94.

Li W, Li C, Ren C, Zhou S, Cheng H, Chen Y, Han X, Zhong Y, Zhou L, Xie D, Liu H, Xie J. Bidirectional effects of oral anticoagulants on gut microbiota in patients with atrial fibrillation. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Mar 24;13:1038472.

Zuo K, Yin X, Li K, Zhang J, Wang P, Jiao J, Liu Z, Liu X, Liu J, Li J, Yang X. Different Types of Atrial Fibrillation Share Patterns of Gut Microbiota Dysbiosis. mSphere. 2020 Mar 18;5(2):e00071-20.

Li N, Durgan DJ, Wehrens XHT. Gut microbiota: a key regulator of ageing-associated atrial fibrillation? Cardiovasc Res. 2022 Feb 21;118(3):657-659.

Long MT, Ko D, Arnold LM, Trinquart L, Sherer JA, Keppel SS, Benjamin EJ, Helm RH. Gastrointestinal and liver diseases and atrial fibrillation: a review of the literature. Therap Adv Gastroenterol. 2019 Apr 2;12:1756284819832237.