组蛋白修饰的调控可以被归类为三类蛋白：Writers（写入者）、Erasers（擦除者）和Readers（读取者）。Writers是负责在组蛋白上添加修饰基团的蛋白，包括乙酰化、甲基化等修饰。Erasers则是负责去除组蛋白上修饰基团的蛋白，恢复组蛋白的原始状态。Readers是能够识别和结合特定修饰基团的蛋白，从而调控基因表达和其他细胞过程。这三类蛋白共同参与组蛋白的动态修饰和功能调节。
作为2019年首次报道的组蛋白乳酸化修饰，它的调控蛋白有哪些吗？我们今天来看看。
图：参与组蛋白乳酸化发生的过程和关键酶[1]
01.Writers
目前，已报道组蛋白乳酸化的writers有：p300、GCN5、HBO1。
p300是最早发现的对乳酸化有写入功能的蛋白。首次报道组蛋白乳酸化的研究中，在HEK293T细胞中过表达p300，并观察到组蛋白Kla水平略有升高[2]；在HCT116和HEK293T细胞中沉默p300可以降低Kla的水平，证实了p300是一个潜在的Kla的writers。2022年在一篇心肌梗死的研究中，发现GCN5对组蛋白修饰H3K18la有明显地催化作用[3]。p300和GCN5都属于HAT家族。
2024年，Nature Communications上的一篇报道发现一个赖氨酸乳酸化的转移酶HBO1，它可以在体外和细胞内调节组蛋白Kla[4]。基于SILAC和位点特异性抗体验证，研究发现HBO1可能优先催化H3K9la。HBO1是MYST家族的一员，是一种多功能的组蛋白酰基转移酶，在体内和体外均可催化组蛋白乙酰化、丙酰化、丁基化、巴豆酰化和苯甲酰化
这些发现的乳酸化writers，除了可以催化乳酸化，还可以催化其他酰化修饰，它们之间是否存在竞争关系，值得探索。
02.Erasers
目前，已报道组蛋白乳酸化的Erasers有：HDAC1-3、HDAC8和SIRT1-3。HDAC1-3和SIRT1-3在体外被鉴定为组蛋白乳酸化的Erasers[5]。该研究还进行了超表达和RNA干扰敲除HDAC1-3，并确定HDAC1和HDAC3在细胞中具有脱乳酸酶活性。HDAC3不仅在H4K5，而且在多个位点调节细胞中的组蛋白乳酸化。Fan等人观察到SIRT3对H4K16la位点比其他人类Sirtuins表现出更高的擦除活性[7]。
03.Readers
2024年，一篇诱导多能干细胞(iPSCs)重编程的研究报道了Brg1蛋白是组蛋白乳酸化的阅读器，这是首次报道的组蛋白乳酸化Reader。该研究证实了Dux过表达诱导的H3K18la修饰控制了代谢H3K18la-MET网络，通过代谢开关提高iPSC重编程效率，并通过其C端结构域招募p300。此外，研究对H3K18la免疫共沉淀实验的蛋白质组学分析揭示了在重编程过程中Brg1的特异性募集，H3K18la和Brg1都富集在与多能性和上皮连接相关的基因启动子上，从而促进细胞MET（间充质-上皮转变）的过程[6]。
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参考文献
[1] Gao X., Pang CY., Fan ZY., et al. Regulation of newly identified lysine lactylation in cancer. Cancer Letters. 2024. 10:587:216680.
[2]Zhang, D., Tang, Z., Huang, H. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature 574, 575–580 (2019).
[3]Wang N, Wang W, Wang X, et al. Histone lactylation boosts reparative gene activation post–myocardial infarction[J]. Circulation research, 2022, 131(11): 893-908.
[4]Niu Z, Chen C, Wang S, et al. HBO1 catalyzes lysine lactylation and mediates histone H3K9la to regulate gene transcription[J]. Nature communications, 2024, 15(1): 3561.
[5]Moreno-Yruela C, Zhang D, Wei W, et al. Class I histone deacetylases (HDAC1–3) are histone lysine delactylases[J]. Science advances, 2022, 8(3): eabi6696.
[6]Hu X, Huang X, Yang Y, et al. Dux activates metabolism-lactylation-MET network during early iPSC reprogramming with Brg1 as the histone lactylation reader[J]. Nucleic acids research, 2024, 52(10): 5529-5548.
[7]FAN, Zhuming, et al. Identification of SIRT3 as an eraser of H4K16la. Iscience, 2023, 26.10.
